基于肠道微环境以“肝脾建中”论治非酒精性脂肪肝病

潘赐明，高嘉美，汪 康，曹蓓苓，陈文慧

（云南中医药大学，昆明 650500）

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver diseases，NAFLD）已成为全球排名第1 位的慢性肝病。NAFLD 与代谢综合征和2 型糖尿病互为因果，也是心血管疾病以及恶性肿瘤的促进因素[1]。NAFLD 的病因病机目前不能确切得知，大家公认为遗传或生活方式是其主要诱导因素，因此生活方式干预是治疗NAFLD的一线和基础性治疗，其次是减肥，治疗药物尚无国家管理部门批准用药[2]。《灵枢·邪气脏腑病形》：“肝脉……微急为肥气，在胁下，若复杯。”《难经》云：“肝之积，名曰肥气。”应该是对脂肪性肝病的最早最符合的记载和阐述。NAFLD 初期常见脾虚湿盛，气血津液运化输布失常，继则痰湿蕴结于肝，肝郁为病，久病则瘀、久病则虚，后期就会出现血瘀、肾虚。因此，本病的关键病机在于肝郁、脾虚[3]。肝脾建中思想在于协调两者的平和关系，从而协调五脏的平衡，《金匮要略》云：“五脏元真通畅，人即安和。”肝脏为最大的消化腺，辅助脾胃运化水谷精微，胃肠是维持人体生命的基本器官，肝脾肠轴在消化系统举足轻重。因此本文基于肠道微环境从“肝脾建中”思想探讨NAFLD 的病因病机，以期为NAFLD 的治疗提供科学依据。

1 肝脾建中的中医机制

1.1 肝脾建中的学术渊源 肝脾建中源于肝脾一体，肝脾一体滥觞于《内经》，主要体现在协同关系体系。譬如《素问·五脏生成》：“脾之合肉也，其荣唇也，其主肝也。”肝主疏泄，主气机调畅，脾主升清，脾之所以能传输津液，濡养五脏六腑，滋养肌肉，全凭肝主疏泄。肝脾同为体阴用阳，脾土之阳气生发借助于肝气升发。脾胃为气血生化之源，脾主统血、为柔脏，肝主藏血，为刚脏，两者协同互用。《绛雪园古方选注》云：“独补肝脾而曰大者，〈太阴阳明论〉云：脾脏者，常著胃土之精者也，生万物而法天地，为后天立命之本。肝虽牡脏而位卑，不使其有虚实乘胜之患，故必补益之中仍寓刚柔互制之法。俾肝和脾健，中宫生化不息，一如天地位而万物育，故曰大补。”由此可见，“肝脾一体”理论源于《内经》，主要以协同关系解释其内在关系。

1.2 肝脾一体的生理病理 肝脾一体是肝脾建中的基础，肝脾建中是肝脾一体的治则体现。清·吴鞠通将心肺归属上焦，肝胆、脾胃归属于中焦，肾、膀胱、大肠、小肠归属于下焦，从临床来看这种分法符合实际。现代研究显示肝、脾同为消化系统，参与人体消化吸收。《医学三字经·胀满蛊胀第十二》云：“中央健，四旁如。”喻嘉言云：执中央以运四旁，千古格言。《杏林积铢》载：简而言之，肝脾建中的“中”指生理上的中焦，同时也意味着“中央健，四旁如”这个核心思想。对于肝脾一体，《程杏轩医案辑录》形象地作出比喻：“木虽生于水，然江河湖海无土之处，则无木生。是故树木之枝叶萎悴，必由土气之衰，一培其土，则根本坚固，津液上升，布达周流，木欣欣向荣矣。”在病理方面首先有肝病及脾，诚如《金匮要略》云：“夫治未病者，见肝之病，知肝传脾，当先实脾，四季脾旺不受邪，即勿补之。中工不晓相传，见肝之病，不解实脾，惟治肝也。”木克土，肝病则传其所胜，故肝病邪气进一步侵犯人体，脾土则首当其冲。肝脾存在生克制化关系，脾为气血生化之源，五脏亏虚，首先向中焦“借取”正气，若气血充足，则正气存内，邪不可干，若脾胃虚损，则肝与脾同病，五脏皆疾。其次，脾病及肝。《四圣心源》云：“己土不升，则水木下陷，其原总由于湿盛也。”脾喜燥恶湿，脾虚由于湿邪，湿邪困遏阳气，则首先肝脾升发阻滞。故在病理方面肝病及脾、脾病累肝以及肝脾同病最为常见。

2 肝脾建中在方剂中的应用

2.1 逍遥散——木郁土虚 逍遥散溯其源来自《伤寒论》的四逆散转化而主阳气郁滞于内。柴胡主升，疏肝解郁而透达阳气；枳实主降，行气散结而宣通中焦；芍药、甘草，制肝和脾而益阴缓急。逍遥散则是去枳实，加当归、白芍养血平肝，白术、茯苓补土利湿，生姜暖胃祛痰，薄荷凉肝散郁。《绛雪园古方选注》云：“逍遥，〈说文〉与‘消摇’通。”《庄子·逍遥游》注云：“如阳动冰消，虽耗不竭其本，舟行水摇，虽动不伤其内。譬之于医，消散其气郁，摇动其血郁，皆无伤乎正气也。”逍遥散用于肝郁脾虚证，在运用加味逍遥散治疗肥胖型青少年非酒精性脂肪肝的临床观察中显示，治疗12 周后逍遥散组能够明显减少肝内脂肪，肝功能、血脂水平明显改善，肝大回缩[4]。现代生活节奏快，特别是青少年学习压力大，严重缺乏锻炼，脾主四肢，长期的无运动则加重脾土运化负荷，进一步则全身气机不畅，因此以逍遥散健脾养血、疏肝解郁，切合病因病机。诚如彭子益《圆运动的古中医学》中所言：“人身中气如轴，四维如轮，轴运轮行，轮运轴灵。”

2.2 参苓白术散——土虚木陷 《四圣心源》云：“木之能泄，赖己土之升，升则气达。”《素灵微蕴》云：“木性升泄，遏于湿土之下，冲突击撞，不得上达，则下走二肠，以泄积郁。”因此泄泻的发生责之于肝，然脾湿为本，《内经》云：治病必求于本。参苓白术散出自《太平惠民和剂局方》，由人参、茯苓、白术（炒）、山药、白扁豆（炒）、莲子、薏苡仁（炒）、砂仁、桔梗、甘草等10 味药组成，治脾胃虚弱，饮食不消，或吐或泻。《医方集解》云：“土为万物之母，脾土受伤，则失其健运之职，故饮食不消，兼寒则呕吐，兼湿则濡泄也。饮食既少，众脏无以禀气，则虚羸日甚，诸病丛生矣。”方中诸药补其虚、除其湿、行其滞、调其气，参苓白术散以达脾气实则湿气去，湿邪去则脾自健之功[5]。无湿不作泻，但泄泻的发生主要在于影响到肝木的升发，因此参苓白术散是治病求于本。

2.3 当归芍药散——土虚木亢 当归芍药散首见于《金匮要略》：“妇人怀妊，腹中㽲痛，当归芍药散主之。”原方当归三两、芍药一斤、茯苓四两、白术四两、泽泻半斤、川芎半斤（一作三两），右六味，杵为散，取方寸匕，酒和，日三服。妇人怀妊则需气血充足，聚血养胎，若营养不足，脾胃虚弱，则不荣则痛。气为血之帅，气能行血，气停血滞，久病必虚、久病必瘀，产生腹痛。因此其病机为虚实夹杂，本虚标实，肝脾气血不足，又瘀阻冲任，故腹中㽲痛。当归、芍药、川芎有四物汤之意，补肝血以平肝气；“血不利则为水”，因此泽泻燥土泻湿，《长沙药解》“燥土泻湿，利水通淋，除饮家之眩冒，疗湿病之燥渴，气鼓水胀皆灵，膈噎反胃俱效”；茯苓、白术健脾扶土。全方共奏扶土泻肝之功。本方芍药一斤为君药，味酸苦、性微寒，《素问·藏气法时论》“肝欲散，急食辛以散之，用辛补之，酸泻之”，故重用芍药以泻肝，泻其太过，则肝自平。肝木既平，则不克土，土得养，气血充盈。

3 肝脾建中治疗NAFLD 与肠道微生态的现代研究基础

3.1 疏肝理脾 NAFLD 初病往往隐匿，无明显的临床症状，或有倦怠乏力、胁部不适等肝郁脾虚证的现象，因此在治疗上强调疏肝理脾。脾为气血生化之源，肝舒畅全身气机，因此肝脾是本病的关键[6]。逍遥散疏肝理脾兼养血，参与调节胰岛素抵抗、氧化应激反应，改善糖代谢，能够促使脂质代谢的恢复[7]。逍遥散干预肝郁脾虚型大鼠实验显示，逍遥散对大鼠结肠通透性的变化具有调节作用，推测对肠道保护作用与结肠MAPK 信号通路有关；而对于胃肠功能推测逍遥散可能通过调控海马中BDNF 及TRKB 下降，结肠中BDNF 及TRKB 升高相关[8-9]。代静[10]研究显示，高剂量疏肝健脾方能够降低NASH 大鼠肠道菌群的多样性，同时在一定程度上恢复肠道菌群的丰度，因此逍遥散对肠道菌群的结构组成及分布的紊乱起到干预作用，从而调节肠道稳态性[11]。

3.2 健脾升肝 从病因来讲，现代人快节奏以及夜生活、饮食不规律是慢性病发生的根源，饮食无节，起居无常，严重增加着脾主运化的负荷，特别是夜生活的暴饮暴食更使得中焦无力运化；其次熬夜伤肝，《内经》云：人卧则血归于肝。晚睡使得肝在子时不能“休息”，肝得不到滋养，肝阳上亢则乘脾土。从病机来讲，留得一分胃气，便有一份生机，邪之所凑，其气必虚。脾胃是气血生化之源，脾胃的强弱决定着疾病的发生与否。人体正常脏器只有四分之一在工作，当邪气侵犯时会调动储藏的四分之三，如果有明显的临床症状，说明脏腑能量已经全部被调动，此时脾胃直接为其他脏腑以及形体官窍提供能量，若脾胃功能正常则正气可以抵御外邪，若后天之本亏虚，则疾病迅速恶化。李东垣曰，“胃中空则宗脉虚”“九窍者，五脏主之。五脏皆得胃气，乃能通利”，由此可见脾虚是NAFLD发病的关键。《灵枢·百病始生》云：“湿气不行，凝血蕴里而不散，津液涩滞，著而不祛，而积皆成矣。”观察发现，参苓白术散能够改善肠道菌群失调症状，使得乳杆菌和双歧杆菌的数量恢复至正常水平，乳杆菌、双歧杆菌及杆菌/球菌的比例均显著高于对照组，肠球菌、大肠杆菌的数量明显下降，葡萄球菌和消化链球菌数均显著低于对照组[12-13]。高通量测序可以发现[14]，参苓白术散可以调控脾气亏虚型泄泻肠道菌群veillonellaceae、coprococcus、megasphaera、coriobacteriia、mollicutes 的增多，synergistetes、synergistaceae、dethiosulfovibrionaceae的减少，同时调节肠道黏膜组织中IL-10、IL-6和TNF-α 等细胞因子的功能，从而保护肠道黏膜屏障[15]。

3.3 扶脾柔肝 《金匮翼·胁痛统论》则曰：“肝虚者，肝阴虚也。阴虚则脉绌急，肝之脉贯膈布胁肋，阴血燥则经脉失养而痛。”肝体阴用阳，符合阴阳互根互用的规律。肝阴滋养肝脏以及经脉，肝阳才能适度地发挥作用，升发脾气，舒畅气机；若肝阴不足则虚阳上亢，导致糖脂代谢紊乱，血糖升高，甲状腺激素升高等。肝阴亏损则会及脾，因此在治疗上强调滋脾养阴柔肝[16]。当归芍药散平肝使肝气调畅，扶脾俾中焦斡旋，“肝喜调达”“六腑以通为用”，从中医理论解释了肝脾一体的新内涵。研究结果显示，当归芍药散治疗肝病后观察组患者双歧杆菌水平高于对照组，而大肠杆菌水平低于对照组（P＜0.05）[17]。健脾柔肝法治疗肝病的随机临床研究显示[18]，观察组大便肠球菌和双歧杆菌的数量增多，而酵母菌的数量减少（P＜0.05）。

4 小结

肝、脾同属于阴脏，体阴而用阳，既有五行生克制化关系，亦有协同作用。从气血角度讲，脾统血、肝藏血，统血的功能则是脾气的作用，血液的流通需要肝的疏泄功能，因此全身气血的生化、运行离不开肝脾。从解剖学来看，肝脏通过门静脉循环与胃肠道连接，同时在肠道屏障功能、免疫调节等方面拮抗协同双向调节。肝脏分泌胆汁直接进入肠道，直接参与食物的消化吸收，肠道静脉又为肝脏提供主要供血。有研究[19]显示，中医之脾与口腔唾液淀粉酶活性、淀粉酶分泌率等密切相关，参与整个消化系统，因此肝脾与胃肠道微生态是维持生命活动的重要基础。NAFLD 的发生、进展与肝脾关系最为密切，初期主要表现为肝郁脾虚，后期则进一步发展为痰湿、血瘀等虚实错杂的病机，但本源在于肝脾，因此在治疗上突出肝脾建中。一则健中焦以生气血，增强正气；其次健脾升肝，增强肝脾一体的协同作用，升发阳气。疏肝健脾则顺其特性，脾健则运，肝畅则疏。肝脾同为体阴用阳，虚阳用事求之于阴不足，因此重在滋脾养肝，兼以扶脾理气。NAFLD的治疗肝脾不可分离，诚如《医学衷中参西录》所言：“肝脾者，相助为理之脏也。人多谓肝木过盛可以克伤脾土，即不能消食。不知肝木过弱不能疏通脾土，亦不能消食……脾胃之健运实资其辅助，为其寄生相火也，可借火以生土，脾胃之饮食更赖之熟腐。”