骨髓结核1例并文献复习

周洁,吕子征,吴国霞△（.北京大学第三医院延庆医院（北京市延庆区医院）,北京 000;.首都医科大学附属北京胸科医院（北京市结核病胸部肿瘤研究所）,北京 05）

骨髓结核是结核菌感染骨髓所致的骨髓感染性病变，通常为播散型结核病的一部分，临床明确诊断者极为罕见。国内外文献报道主要以个案为主。现对我院接诊的1例血行播散型肺结核合并骨髓结核患者的临床资料进行回顾性分析，同时复习相关文献并报道如下，以提高临床医生对该病的认识。

1 病例报告

患者，男，21岁，因“发热伴活动后气短半月余，加重4天”于2017年5月3日就诊，患者否认结核病史及密切接触史。1年前诊断“右侧胸腔积液（性质不明）”，自述约1个月治愈。吸烟5年，平均10支／日，未戒烟。体格检查：体温37.3℃，脉搏106次/min，呼吸22次/min，血压：113/70mmHg（1mmHg＝0.133kPa）。双下肺呼吸音减低，右侧为著，未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音，心腹检查及神经系统查体未见异常。行肺部CT检查提示双肺弥漫性病变，右上肺斑片状高密度影，其内可见空洞形成，左尖后段空洞形成，右侧胸膜增厚、粘连改变（见图1-4）。血常规检查：白细胞1.98×109/L，中性粒细胞1.32×109/L，血红蛋白122.0g/L，血小板210×109/L；红细胞沉降率20mm/1h；铁蛋白637.30ng/ml；D-二聚体定量8.64mg/L FEU；结核分枝杆菌感染T细胞斑点试验（T-SPOT）阳性；巨细胞病毒及EB病毒IgM抗体检测、降钙素原、G试验、GM试验、血培养等为均阴性。为明确诊断，遂行气管镜检查，镜下气管外观大体呈炎症性改变。刷片及灌洗液相关病原学检查未见有意义阳性结果，灌洗液及肺组织利福平耐药检测（X-pert）均为阴性。气管黏膜活检未见有意义阳性结果，透壁肺活检提示有肉芽肿性炎症，可见极少量可疑阳性杆菌（见图5）。结合胸部影像学，考虑血行播散型肺结核诊断明确。

图1-4 胸部高分辨CT：双肺弥漫磨玻璃影及斑片影，双上肺尖空洞形成。纵膈内及肺门多发增大的淋巴结影。双侧胸腔积液，叶间少量积液

图5 （经支气管镜透壁肺活检标本 HE×100倍 右肺基底段） 肉芽肿性炎，CK(+)，CD68(+)，PAS(-)，GMSII(-)，抗酸(可见极少量可疑阳性杆菌)，网织(+)。图6 （髂后上棘穿刺标本镜检 HE×40倍 左侧髂后上棘） 可见造血成分及骨小梁，骨髓增生略低下，造血组织约占50%，以中、晚幼粒为主，粒、红比增高，巨核系可见。局灶可见多核巨细胞和类上皮细胞构成的肉芽肿结构。网织（显示肉芽肿结构）。抗酸（找见分枝杆菌），六铵银（-），PAS（-），CD68（+）

患者血常规检查提示白细胞总数及血红蛋白减低，考虑到不除外结核血行播散所致骨髓受累，遂进一步行骨髓穿刺活检，结果提示可见肉芽肿结构，抗酸染色找见阳性杆菌（图6）。至此，血行播散型肺结核合并骨髓结核诊断明确。

治疗经过：给予患者HRZEAm联合抗结核治疗，同时应用甲强龙40mg qd静点治疗3天后改为醋酸泼尼松20mg q12h口服序贯治疗。抗结核治疗2周后患者活动后喘憋症状较前有所好转，仍间断发热，但体温峰值较前有所下降，于当地结防所复查血常规示白细胞6.7×109/L，血红蛋白123g/L，血小板214×109/L，肝肾功能基本正常。

2 文献复习

以“骨髓结核”为检索词检索万方数据库和中国知网数据库，以“Bone marrow”和“Tuberculosis”为检索词检索PubMed、Embase及ScienceDirect数据库，检索时间为1988年1月-2021年5月，共检索到英文文献24篇，中文文献31篇，删去重复英文文献6篇，重复中文文献7篇，对剩余文献进行仔细阅读，最终筛选出有相关完整临床资料的文献17篇，10篇为中文文献，7篇为英文文献，均为个案报道。具体临床资料总结见表1。

表1 17例骨髓结核患者临床资料

3 讨论

骨髓结核通常表现为血行播散型结核病的一部分，少数也有关于单纯骨髓结核的个案报道[13]，常常因早期临床表现无特异性、延迟治疗而导致其成为潜在的可致死性的疾病[18-19]。

一般人口学特点：文献报道的肺外结核占肺结核总数的18.7%-19.3%[20]，而结核病变累及骨髓的患者仅占到肺外结核患者的5.9%[19]。骨髓结核发病主要以中青年为主，男女比例1.5∶1[21]。文献中17例患者发病年龄为13-72岁，平均46岁。约36.3%-62.5%的骨髓结核患者合并糖尿病、长期服用激素、免疫抑制剂或合并结缔组织疾病等结核感染危险因素[22]，也有妊娠患者中发现骨髓结核的个案报道[6]，提示多数骨髓结核患者均存在不同程度免疫低下。而本例患者为青年男性，既往体健，除体形偏瘦外并未合并存在导致免疫功能低下的其他疾病，患者既往单侧胸腔积液病史，自诉治疗1个月好转后未再治疗，虽未能提供详细就诊信息，但结合胸部CT显示右上肺斑片状密度增高影，并双肺多发纤维空洞形成，提示既往曾有结核病史可能性，未经及时诊断及治疗，此次发病为血行播散型结核病，累及肺及骨髓。

临床表现：①发热。约75%-100%的患者有发热症状[22]，本文纳入的17例患者均有发热症状，大部分患者表现出结核中毒症状，如盗汗（23.53%）、乏力（29.41%）、纳差（17.65%）、体重减轻（41.18%）等。具有咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难等呼吸道症状的有3例（17.65%），其余还可见一些非特异性表现，如骨痛、背痛、腹胀、腹痛、头晕、头痛、意识不清等。谭星宇[23]等人报道在不明原因发热患者中感染性疾病最多见，约占到一半左右，其中通过血培养、可疑感染部位影像学检查等常规手段，多数发热患者在临床上可以得到明确诊断和及时治疗，但对于影像学阴性而以发热为首发或唯一表现的骨髓结核感染患者，若临床医生忽视骨髓穿刺检查的重要性，极易造成延误诊断甚至漏诊。②外周血象异常。常表现为白细胞、血红蛋白或血小板的减少，也可见两系或三系同时减少[24]。白细胞具有向某些致病微生物游走的趋化性，中性粒细胞在血液的非特异性细胞免疫系统中起着非常重要的作用，感染结核分枝杆菌后，机体对结核分枝杆菌菌体蛋白产生剧烈的变态反应，而因此导致的造血组织的免疫损伤是造血障碍发病的主要机制[25]。此外，脾脏能够调节血细胞的生成与破坏，而文献报道骨髓结核中22.7%-45.5%累及脾脏[22]，因此外周血细胞的减少可能还与脾大、脾功能亢进有一定的关系。骨髓结核患者贫血原因，一方面，因慢性感染刺激中性粒细胞释放乳铁蛋白，其与转铁蛋白竞争和铁结合，导致血清铁减少、铁粒幼红细胞阳性率减少，导致血红蛋白合成原料不足[26]。另一方面，结核菌和组织破坏释放的毒素，以及结核菌感染所致的如肿瘤坏死因子、白细胞介素-1、白细胞介素-6、干扰素等因子升高所造成的调节免疫及炎症反应的细胞因子混乱，降低促红细胞生成素的反应能力，减少骨髓对促红细胞生成素反应中的红细胞克隆的形成[27]。本文回顾性分析的文献中有白细胞总数记录的15例患者中，白细胞及血红蛋白减少者各有11例（64.71%），明确有血小板减少的有5例（29.41%）。本文中患者因就诊时白细胞减少而引起临床医生注意，及时行骨髓检查而得以明确诊断，提示外周血常规的异常对骨髓结核的诊断有提示作用，而经治疗后大部分患者随着结核分枝杆菌被杀灭，其外周血象均较前有好转，可作为判定临床治疗效果的敏感指标。③肝脾肿大。骨髓结核除了常同时出现肺部病变外，还多合并肝脾肿大[21]，甚或出现巨脾[3]，文献中17例患者中41.18%合并肝脾受累，部分病例经肝脾活检发现结核病灶有助于确诊，但也应在平衡活检利弊后选择。文献报道的大部分患者经有效抗结核治疗后患者肝脾肿大均较前有所好转[4,11,17]。笔者认为，通过其他部位的病灶可明确病原学诊断的播散型结核患者应选择简单易行的方法，避开活检风险较大的器官与组织，骨髓活检安全、易行，可作为明确血行播散型结核病诊断的活检部位。

诊断及鉴别诊断：关于骨髓结核，目前尚无统一的诊断标准，如骨髓涂片查见抗酸杆菌，骨髓病理活检标本中发现肉芽肿和/或抗酸杆菌、骨髓结核菌培养阳性或骨髓结核聚合酶链反应(TB-PCR)阳性则有助于确诊[22]。但因病变多为灶性浸润，活检阳性率较低，文献报道有病例先后行4次骨髓活检才得以确诊[16]，因此，如高度怀疑本病时可进行多次多部位骨髓活检，结合分子病理技术，以PCR技术检测结核分枝杆菌DNA特异性片段，可以提高阳性率从而早期确诊，避免延误治疗。对于临床中骨髓查见单纯肉芽肿病变而缺乏典型形态及抗酸染色阴性的患者，还需与常见的其他感染性肉芽肿（侵袭性真菌病、巨细胞病毒感染、Q热、布氏杆菌感染、伤寒及副伤寒）及非感染性肉芽肿（血液系统疾病、非血液系统瘤样病、药物、结节病）等相鉴别[28]。此外，在结核菌感染所致的严重的骨髓坏死标本中，如文献中描述有灶性或大片状坏死、骨髓纤维化、未见造血细胞、各阶段细胞无法辨认等[9-12,15,17]，难以发现结核感染所具有的肉芽肿结构。有研究者推测有两个可能的原因[9,29]：其一，结核菌感染引起的异常细胞因子（主要是肿瘤坏死因子及γ-干扰素）释放，导致严重的全身炎症和微血管系统的破坏，骨髓严重坏死掩盖了肉芽肿结构。其二，多种细胞因子和趋化因子，特别是TNF-α水平表达的失衡，影响肉芽肿的形成。Mitsuyama[30]等人的研究表明，在基因敲除小鼠中，TNF-α基因的单一缺失可导致多发性严重坏死性病变而无肉芽肿的形成。

治疗：对于诊断明确或高度怀疑骨髓结核的病人，建议排除其他疾病外，尽早开始联合、有效的抗结核治疗方案，多为HRZE四种药物联合。抗结核治疗同时，适当给予激素治疗，不但能够减轻炎症反应，且患者体温控制较好，症状改善明显，可以更好地增强患者治疗信心及家属配合度[21]。此外，还应重点加强营养支持、免疫调节等综合治疗。本文17例患者中3例未明确记录抗结核治疗方案，其余14例均采用了三联以上的抗结核治疗方案，大部分采用最常用的HRZE标准四联抗结核方案。文献报道的对于合并外周血象异常的患者经有效抗结核治疗后血象均较前好转[4,8,10,12,15,17]，对于结核感染临床症状好转但外周血象仍不能恢复的，应积极查找原因。临床上应该仔细鉴别外周血象异常是由抗结核药物所致还是由骨髓结核所致，对于前者应该调整方案，停用对骨髓影响较大的药物，如利福平，但是对于后者，需加强抗结核治疗，以实现尽快减少体内结核分枝杆菌数量，减轻免疫损伤。

预后：与预后良好的肺结核相比，文献报道的骨髓结核的死亡率在20%-45.6%不等[22]。本文17例患者经有效治疗后大部分病情好转，仅4例病情进展死亡或死于并发症（脑血管意外、肺栓塞、败血症或呼吸衰竭）。一项回顾了十年治疗经验的研究显示播散型结核预后不良的因素主要可归纳为低蛋白血症、高胆红素血症、肾功能不全及抗结核治疗延迟等几个方面[18]。

综上所述，骨髓结核是血行播散型结核病在骨髓的病变，临床表现缺乏特异性。当患者出现不明原因的发热，特别是伴有血细胞减少和肝脾肿大时应考虑到结核病可能，应考虑行骨髓活检。骨髓结核一经诊断，应立即行联合抗结核化疗。