终末期心力衰竭合并可逆性肺动脉高压患者心脏移植指征的探讨

郑珊珊 刘盛

肺动脉高压作为终末期心力衰竭常见的并发症，可能会增加心脏移植术后右心衰竭的发生率和受者术后早期病死率，被视为心脏移植的高危因素[1]。现有的临床研究对于终末期心力衰竭合并可逆性肺动脉高压患者的心脏移植指征尚缺乏一致性的结论。本文对这一指征进行探讨，旨在将珍贵的供心资源用于能够获益最大的个体，通过术前准确的评估指导围手术期的干预治疗，以提高心脏移植的成功率，降低术后并发症的发生率，改善受者生活质量。

1 肺动脉高压的定义

2015年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）将肺动脉高压定义为一种以肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）进行性升高为主的临床综合征，其血流动力学为在静息状态下经右心漂浮导管（Swan-Ganz导管）测量的平均肺动脉压（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥25 mmHg（10 mmHg=1.33 kPa）[2]。国际心肺移植学会（International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT）认为严重肺动脉高压是心脏移植的相对禁忌证，并将其定义为PVR＞5 WU、肺血管阻力指数（pulmonary vascular resistance index，PVRI）＞6 WU/m2或跨肺压力梯度（transpulmonary pressure gradient，TPG）＞16～20 mmHg[3-4]。我国心脏移植受者术前评估中，不可逆性肺动脉高压被视为心脏移植的绝对禁忌证，其中肺动脉高压的标准为肺动脉收缩压（pulmonary artery systolic pressure，PASP）＞60 mmHg、TPG＞15 mmHg或PVR＞6 WU，根据其对药物治疗的反应情况评估其可逆性[5]。

2 肺动脉高压的病因及其对心脏移植的影响

终末期心力衰竭患者常伴有继发性肺动脉高压和肺血管损伤，其主要原因是左心室舒张末压升高导致左心房充盈压升高和肺静脉回流受阻，引起肺静脉压升高进而继发肺动脉高压。2015年，ESC指南将肺动脉高压分为五大类，与心脏移植相关的肺动脉高压主要为第一大类中的先天性心脏病相关的肺动脉高压、第二大类中的左心疾病相关的肺动脉高压，少部分患者可为第三大类中的肺部疾病相关的肺动脉高压[2]。左心疾病相关的肺动脉高压在心脏移植中最常见，包括左心室收缩、舒张功能不全性心脏病及心脏瓣膜病所致的肺动脉高压[6]。

终末期心力衰竭合并肺动脉高压主要表现为严重的心功能不全，肾素-血管紧张素系统激活，其产生的血管紧张素Ⅱ引起肺血管强烈收缩，使PVR逐渐升高，最终导致肺动脉结构重塑，包括弹力纤维异常、中膜增厚、内膜纤维化，最终引起管壁僵硬，对血管扩张药反应性下降[7-9]。肺循环阻力是右心室后负荷的主要决定因素，正常结构的右心室可适应高容量及低压力的肺循环系统，却不能耐受高压力的变化[10-11]。在心脏移植过程中，当左心“卸载”时，若肺动脉管壁弹性良好，则肺动脉压会迅速下降；若肺动脉管壁结构重塑使管壁僵硬，则肺动脉高压不可逆转。供心的右心室移植前面对的是正常的低压力肺循环系统，移植至终末期心力衰竭合并肺动脉高压的患者后，可能会因为不能迅速适应突然升高的肺循环压力导致急性右心功能不全。且受者的肺血管床中尚保留一定弹性、长期适应低心排血量的肺小动脉，突然接受供心较高的心排血量时可能会发生痉挛，导致PVR进一步升高，从而加重右心功能不全[12]。

3 肺动脉高压的诊断方法及其可逆性的判断

多个心脏移植中心研究提示心脏移植术前PVR和TPG升高是移植术后受者早期死亡的高危因素[1,13-19]。术前准确评估PVR和肺动脉压及其可逆性可为判断心脏移植指征提供重要依据。右心漂浮导管检查是心脏移植术前评估肺动脉压的主要方法，可测得PASP、肺动脉舒张压（pulmonary artery diastolic pressure，PADP）、mPAP和肺毛细血管楔压（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）等指标。2016年，ISHLT指南的更新强调了右心漂浮导管检查对于筛选心脏移植候选者的重要性，指南提出应对所有成人候选者进行右心漂浮导管检查，据此列出心脏移植等待者名单，并定期进行检查直到移植结束，但不建议对儿童候选者进行定期右心漂浮导管检查监测[4]。对于存在右心漂浮导管检查禁忌证的患者可以参考超声心动图估测的肺动脉压。已进入移植等待名单的成人患者，尤其是存在可逆性肺动脉高压或心力衰竭加重的患者应每3～6个月接受1次右心漂浮导管检查[4]。此外，还可同时进行急性血管反应性试验（acute vasoreactivity testing，AVT）以评估肺动脉高压的可逆性。

不可逆性肺动脉高压被视为心脏移植的绝对禁忌证，因此术前评估肺动脉高压的可逆性是评价心脏移植指征的必要措施。根据肺血管病变的程度可将肺动脉高压分为可逆性肺动脉高压和不可逆性肺动脉高压。可逆性动脉高压由血管平滑肌紧张度失调引起，但肺血管壁并未发生重构，因此其对血管扩张药反应良好。不可逆性肺动脉高压由于其肺血管壁结构发生不可逆性重塑，对血管扩张药反应差甚至无反应。AVT是以可逆性肺血管收缩为理论依据，利用右心漂浮导管技术检测肺动脉高压患者的血流动力学，同时进行急性药物试验，观察药物对肺循环和体循环血流动力学的影响，预测患者对血管扩张药长期治疗的有效性和安全性[20]。关于AVT药物的选择，2015年，ESC指南推荐首选吸入一氧化氮（nitric oxide，NO），静脉注射依前列醇、腺苷或吸入伊洛前列素可作为替代方法[2]。对于原位心脏移植候选者，如果在AVT过程中使用上述药物之一，实现PVR＜2.5～3.0 WU和TPG＜12 mmHg，且体循环系统收缩压≥85 mmHg，则认为该患者的肺动脉高压是可逆的[20]。

4 可逆性肺动脉高压的诊断性治疗

ISHLT指南提出，当PASP≥50 mmHg且TPG≥15 mmHg或PVR≥3 WU时，应当在保持PASP≥85 mmHg的同时给予血管扩张药治疗[3]。对于中重度肺动脉高压的患者，术前使用血管扩张药治疗可有效降低PVR，且有利于心脏移植，但结果仍有争议[3]。此外，对于左心功能不全的肺动脉高压患者，术前使用血管扩张药可降低PVR，但不能直接降低肺动脉压，并且可能通过肺静脉回流充盈左心室而加重左心衰竭，其安全性值得警惕[21]。目前应用于肺动脉高压特异性治疗的药物主要包括NO、合成前列环素及其类似物、内皮素受体拮抗剂、3型磷酸二酯酶抑制剂、5型磷酸二酯酶抑制剂等。当药物治疗不能有效地降低肺动脉压时，可以考虑机械辅助治疗，包括主动脉内球囊反搏泵（intra-aortic balloon pumping，IABP）和（或）左心室辅助装置（left ventricular assist device，LVAD），在改善肺循环血流动力学的同时可提示肺动脉高压的可逆性。LVAD可通过持续降低左心室的负荷来降低肺动脉压及提高心输出量，以改善组织缺氧，减轻肺血管收缩。有研究表明，对于PVR固定的肺动脉高压患者，LVAD治疗通常可以在数个月内将肺动脉压降至正常范围，符合心脏移植指征，且不增加受者术后右心衰竭的发生率和病死率[22-24]。

若血管扩张药治疗效果不佳，应进行持续的血流动力学监测。通常PVR在使用利尿药、正性肌力药和血管活性药治疗后的24～48 h会下降。如果药物治疗无法达到可接受的血液动力学标准，且左心室功能的维持不能撤离IABP和（或）LVAD，则认为肺动脉高压是不可逆的[4]。需要注意的是，LVAD植入后，为确定肺动脉高压是否可逆，再次血流动力学评估应间隔3～6个月。若已证明肺动脉高压不可逆，当PVR＞5 WU、PVRI＞6 WU/m2或TPG＞16～20 mmHg时，肺动脉高压和PVR升高应被视为心脏移植的相对禁忌证。如果使用血管扩张药可使PVR＜2.5 WU，但体循环系统收缩压＜85 mmHg，则心脏移植术后受者发生右心衰竭和死亡的风险仍较高[4]。因此，在使用血管扩张药的同时，应注意保持体循环系统收缩压＞85 mmHg。

5 终末期心力衰竭合并可逆性肺动脉高压患者心脏移植指征

心脏移植是治疗终末期心力衰竭患者的手段之一，但不是唯一的治疗方法。随着技术发展，终末期心力衰竭患者可选择终生心脏机械辅助治疗或心肺联合移植。对于终末期心力衰竭合并肺动脉高压的患者，心脏移植术后可能伴有排斥反应等并发症以及右心衰竭和早期死亡的风险，评价其进行心脏移植的可行性，有利于将有限的供心资源用于能够获益最大的受者，以改善其生活质量。

目前关于肺血流动力学参数增加心脏移植术后右心衰竭和早期死亡风险的阈值范围尚无定论。用于反映肺动脉高压严重程度的参数中，不同参数的预测结果及其对病死率的影响存在差异，且各移植中心应用不同的研究方法得出的结论各异，使对这类患者心脏移植指征的分析变得更加复杂。2006年，ISHLT指南提出根据肺动脉高压的严重程度及其对结局的影响，建议将PASP≥60 mmHg，伴有PVR≥5 WU、PVRI≥6 WU/m2或TPG≥16～20 mmHg作为心脏移植的相对禁忌证[3]。但也有移植中心研究表明，可逆性肺动脉高压的严重程度不是心脏移植的绝对禁忌证[14]，心脏移植受者合并可逆性肺动脉高压的严重程度不同，其近、远期病死率差异无统计学意义[13,18]。也有学者认为使用LVAD的终末期心力衰竭合并肺动脉高压患者，其肺动脉高压很有可能会发生逆转，严重的肺动脉高压已不再是原位心脏移植的禁忌证[25]。

对于进入心脏移植等待名单的候选者，术前常规行右心漂浮导管检查，以确定有无肺动脉高压和PVR增高。目前研究普遍认为PVR≤2.5 WU，TPG≤12 mmHg对心脏移植受者预后无明显影响，可作为分析手术可行性的指征。然而，临床上很多受者术前难以达到这一标准。对于终末期心力衰竭合并肺动脉高压的心脏移植受者，通过有效措施降低和防治围手术期肺动脉高压，有利于心脏移植术后早期心功能恢复，防止术后发生肺动脉高压和右心衰竭，提高心脏移植的成功率。因此，对于术前有肺动脉高压的患者给予利尿药、血管扩张药、正性肌力药等药物治疗和（或）IABP、体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）、LVAD等机械辅助治疗以降低肺动脉压和PVR，改善患者血流动力学和术前状态。经治疗后肺循环血流动力学改善者可进行手术，若治疗后仍存在PASP＞60 mmHg、平均TPG＞15 mmHg或PVR＞6 WU，则该患者可能不适合心脏移植，可考虑选择心肺联合移植或选择终生心脏机械辅助治疗[26]。对于终末期心力衰竭合并肺动脉高压的高龄患者，LVAD可有效提高患者生存率和改善患者生活质量，终生心脏机械辅助治疗远期预后不劣于心脏移植[27]，对于此类患者心脏移植指征的评估需更加谨慎。

6 小 结

心脏移植被认为是难治性心力衰竭的“黄金标准”疗法，但供心资源紧缺，只有少数患者可以接受移植，因此其受者的选择和术后生存率令人关注。终末期心力衰竭患者常伴有继发性肺动脉高压、肺血管损害，对终末期心力衰竭合并可逆性肺动脉高压的心脏移植指征进行评估，是影响心脏移植成功率的重要因素。由于样本量小、随访时间短及研究均为回顾性研究，目前各移植中心关于术前肺动脉高压对心脏移植术后的影响及手术指征评估仍缺乏有力的证据，尚无统一结论。终末期心力衰竭合并肺动脉高压患者的预后较为复杂，与肺动脉高压的可逆程度和严重程度及移植中心的处理经验有关。综上所述，通过总结各移植中心的经验，分析相关危险因素，建立关于心脏移植术前肺动脉高压的风险预测模型，归纳各种围手术期并发症的防治方法，探索机械辅助治疗的使用原则和有效性，有利于提高受者生存率和改善受者生活质量，值得我们进一步研究探索。