Wilson病并发自身免疫性甲状腺病5例临床分析

华磊，王共强，孙权，张龙，杨任民

Wilson病是一种常染色体隐性遗传疾病，因ATP7B基因突变，导致铜转运、代谢障碍，铜离子在肝脏、CNS、角膜、肾脏等脏器组织沉积，造成损害并引起相应症状表现[1]。自身免疫性甲状腺病(AITD)为器官特异性自身免疫疾病, 包括Graves病和桥本甲状腺炎[2]。本研究对2018年2月至2019年4月于安徽中医药大学神经病学研究所附院五病区收治的5例Wilson病并发AITD患者的临床特点、实验室检查、影像学表现、治疗及预后信息进行分析，结合文献讨论其可能机制，以提高对二者合病的认识。

1 临床资料

1.1 一般资料 本研究共纳入5例Wilson病合并AITD患者，男4例，女1例；年龄13～32岁，平均(22.20±6.98)岁；发病年龄11～20岁；病程2～7年。其中2例为在我院首次确诊患者。5例患者均无Wilson病家族史。

1.2 临床表现 根据Wilson病临床分型标准[2]，结合患者主要临床表现及相关辅助检查，5例患者中精神障碍型和扭转痉挛型各1例，经典Wilson型3例。5例患者均存在明显锥体外系症状，如流涎、肢体震颤、构音障碍、动作笨拙、肌张力障碍及肢体扭转，其中4例患者以锥体外系表现为首发症状。4例患者存在不同程度的精神症状和(或)人格改变，主要表现有欣快、违拗、躁狂、抑郁、淡漠、幻视及幻听，其中1例患者以精神异常为首发症状。2例患者出现甲状腺肿大、眼球突出的甲状腺相关异常体征。

1.3 辅助检查 5例患者入院后均行铜蓝蛋白，铜氧化酶，肝肾功能，甲状腺相关激素，甲状腺球蛋白抗体及抗甲状腺过氧化物酶抗体以及肝胆、肾脏与甲状腺超声，角膜K-F环，头颅MRI等检查。除1例患者甲状腺超声无明显异常，其余患者均提示甲状腺弥漫性病变。5例患者头颅MRI扫描均可见基底节对称性异常信号，其中1例(病例2)见双侧丘脑对称性异常信号(图1)，1例(病例5)出现脑皮质萎缩。5例患者裂隙灯检查角膜K-F环均呈强阳性。5例患者具体辅助检查指标结果见表1。

图1 头颅影像学资料(病例2，诊断WD合并HT，临床表现以肢体扭转，痛性痉挛为主伴有情绪欣快) 头颅MRI示T1WI双侧豆状核、丘脑对称性低信号(A)；T2WI双侧豆状核混杂信号，双侧丘脑对称性高信号(B)；Flair相可见双侧豆状核混杂信号，双侧丘脑对称性高信号(C)；DWI序列示双侧丘脑对称性高信号(D)

表1 5例Wilson病合并自身免疫性甲状腺病患者的辅助检查资料例序铜蓝蛋白(mg/L)铜氧化酶(OD)尿铜(μg/24h)T3(nmol/L)FT3(pmol/L)T4(nmol/L)FT4(pmol/L)TSH(mIU/L)TgAb(IU/ml)TPOAb(IU/ml)K-F环150.40.06021524.7716.40206.855.770.01>1000423.70 249.60.03611931.784.13111.58.9114.49>1000610.74 367.80.04831401.263.90113.914.170.66 96.07 55.55 440.30.02914871.666.0760.114.6711.49 335.62465.60 538.70.0425412.285.2160.78.2816.01 605.7025.39 例序甲状腺彩超头颅MRI1腺体回声减低,内部回声欠均匀,呈弥漫性改变双侧豆状核对称性长T1、长T2信号,Flair高信号2腺体回声减低,内部回声欠均匀,呈弥漫性改变双侧豆状核、丘脑对称性长T1、长T2信号,Flair高信号;双侧丘脑DWI序列高信号3无明显异常双侧壳核对称性长T1、长T2信号,Flair高信号4腺体回声减低,内部回声欠均匀,呈弥漫性改变双侧豆状核对称性长T1、长T2信号,Flair高信号5腺体回声减低,腺体内部血流丰富双侧基底节、脑干及双侧丘脑长T1、长T2信号,Flair高信号,双侧大脑半球脑沟裂变宽 注:T3:三碘甲腺原氨酸;FT3:游离三碘甲腺原氨酸;T4:甲状腺素;FT4:游离甲状腺素;TSH:促甲状腺激素;TgAb:甲状腺球蛋白抗体;TPO-Ab:甲状腺过氧化物酶抗体

1.4 治疗及预后 5例患者均给予二巯丙磺钠驱铜治疗，病例2及病例4给予甲状腺素替代治疗，病例1给予甲巯咪唑抗甲状腺治疗，其余2例患者甲状腺激素水平正常，未给予治疗。其他还包括护肝、神经保护、抗精神异常及改善肌张力障碍等治疗。患者院外维持服用青霉胺及甲状腺腺相关药物。随访5～13个月，平均随访10.2个月，病例1症状改善维持6个月后，自行停用抗精神病药物及甲巯咪唑，第12个月再次出现躁狂、幻觉等精神症状。随访期间，其余4例患者的神经系统和/或精神症状得到不同程度改善或基本保持稳定，5例患者随访期间复查甲状腺相关激素及抗体仍存在异常。

2 讨 论

Wilson病是一种累及多脏器、组织的罕见疾病，与自身免疫性疾病可共存。 Milkiewicz等[3]报道了2例Wilson病并发自身免疫性肝炎的病例。2例患者以非特异性肝脏损害为主要临床表现，存在部分自身免疫性肝炎抗体滴度增高，起初被诊断为自身免疫性肝炎，经糖皮质激素治疗后，肝酶指标短暂恢复，但不能维持，最终确诊为Wilson病。Dara等[4]报道了1例Wilson病合并自身免疫性肝炎的儿童病例，该患者以恶心、呕吐、黄疸及腹痛为主要症状，血清铜蓝蛋白减低，24 h尿铜含量增高，自身免疫性肝炎相关抗体滴度明显增高。经青霉胺及免疫抑制治疗后，肝酶指标及凝血指标均恢复正常。Zhang等[5]报道了1例因肢体不自主运动及言语不清入院的病例，除铜蓝蛋白减低，角膜K-F环阳性及头颅MRI显示豆状核对称性异常信号的Wilson病特征外，患者抗核抗体、抗SSA抗体、抗rRNP抗体、抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物质以及抗β2-糖蛋白1抗体均阳性，唾液腺活检证实腺体受累，最终诊断为Wilson病并发系统性红斑狼疮及继发性干燥综合征。

Wilson病并发AITD鲜有报道。本研究报道的5例病例均为年轻患者，受累部位涉及CNS、肝脏及甲状腺等多器官组织，临床表现复杂，以神经系统受累症状为主，如动作笨拙、构音障碍、肌张力障碍等。4例患者(病例5除外)存在不同程度的精神障碍和(或)人格改变。实验室检查发现甲状腺球蛋白抗体和(或)抗甲状腺过氧化物酶抗体水平不同程度升高。根据甲状腺相关激素水平及临床表现，病例1表现为甲状腺功能亢进，病例2、4表现为甲状腺功能减退，病例3、5甲状腺功能无异常。5例患者最终诊断为Wilson病并发AITD。

自身免疫性甲状腺病，包括桥本甲状腺炎与Graves病，为器官特异性自身免疫疾病，常引起甲状腺功能亢进或减退，亦可无症状。Graves病可出现在桥本甲状腺炎之前或之后，显示二者关系密切，有相同的自身免疫基础。桥本甲状腺炎，又称慢性淋巴细胞甲状腺炎，以T淋巴细胞浸润为主要病理学特征[6]。患者腺体中，在激活的T淋巴细胞表面，跨膜蛋白FAS(又称CD95或Apo-1)大量表达。FAS与Th1细胞的FAS配体(FASL)相互作用，引发腺体细胞凋亡，进一步导致甲状腺功能减退[7]。

甲状腺自身免疫与血清铜水平密切相关[8]。Wilson病患者机体铜过载，铜离子在器官、组织细胞中沉积，导致细胞凋亡、坏死，进而引起不同器官、组织损害的表现。研究[9]表明，肝脏中过载的铜离子通过激活FAS-FASL系统，进而导致肝细胞坏死、凋亡，形成肝硬化发生、发展的病理过程。由此可见，FAS-FASL系统在Wilson病患者肝脏病变以及AITD患者甲状腺自身免疫过程中均发挥重要作用[10]。体内过载的铜离子在介导FAS-FASL之间相互作用的机制尚不明确，需进一步研究。

Wilson病神经系统损害以锥体外系症状为主，AITD亦常伴有神经系统症状，桥本脑病是桥本甲状腺炎一种少见并发症，可出现震颤等锥体外系症状。Wilson病患者常伴精神、情绪障碍，如情绪波动、亢奋、激惹、违拗与攻击行为等，部分患者以精神障碍首发[11]。Graves病神经精神症状常见激惹、失眠、焦虑、烦躁、幻觉，严重者可出现躁狂，妄想等。因此Wilson病与AITD在神经、精神症状方面表现相似，二者合病的临床表现繁杂，给诊断与鉴别造成困难。在临床实践中，对于不明原因甲状腺功能异常伴有神经精神症状患者，需考虑Wilson病的可能性。