不明原因性晕厥与右向左分流相关性的病例对照研究

陈柯言，燕兰云，王兆露，秦晓旋，武茜，黄琳，史兆春，金善泉，刘东

右向左分流(RLS)是指人体左右心房、心室或体循环与肺循环之间存在的潜在异常通道，在我国正常人群中阳性率可达29.4%[1]。RLS包括心内RLS与心外RLS，心内RLS主要包括卵圆孔未闭(PFO)、房间隔缺损、室间隔缺损等，其中以PFO最常见。PFO在正常人群中的发病率约为15%～25%，尸检可达15%～35%[2]，心外RLS主要为肺动静脉畸形[1]。研究发现，RLS尤其是大量分流与多种疾病的发生相关，如隐源性卒中[3-4]、偏头痛[1,5]、深部脑白质病变[6]、低氧血症[7]、减压病[8-9]、睡眠呼吸暂停综合征[10]及晕厥[11]。

目前用于诊断RLS的方法主要有对比增强TCD(c-TCD)、经胸超声右心声学造影(c-TTE)和经食管超声右心声学造影(c-TEE)。其中，c-TCD诊断RLS的敏感性可高达97%[12]，并且受试者耐受性良好，可用于RLS的初筛。c-TTE可观察分流结构类型，可用于RLS分流严重程度及结构类型的评估，而c-TEE虽然是诊断RLS的金标准[13]，但因受试者在镇静状态下无法执行Valsalva动作而导致部分假阴性且受试者耐受性差，主要用于封堵术术前的评估[14]。c-TCD具有敏感性高且受试者耐受性好的优点，亦有标准化的技术操作指南[15]，被国内外越来越多的学者用于多种疾病与RLS相关性的研究[16]。

RLS与多种疾病如隐源性卒中[3-4]、偏头痛[1,5]等神经系统发作性疾病相关，但在临床中还发现晕厥患者中RLS的发生率也明显增高。晕厥是指一过性的全脑血流低灌注导致的突发、短暂、完全性意识丧失，具有发生迅速、一过性、自限性并能完全恢复的特点。病因主要包括神经介导性晕厥(包括血管迷走性晕厥、情境性晕厥、颈动脉窦过敏综合征)、心源性晕厥(包括心律失常和器质性心血管疾病性晕厥)、体位性低血压及直立不耐受综合征等。血管迷走性晕厥最常见，其次是心源性晕厥，分别占晕厥比例的21%和9%[17]。晕厥的病因复杂多样，甚至具有致死性风险，人群终生发病率约为35%[18]，但10%～40%的晕厥病因不明[19]。因此，本研究采用c-TCD探索RLS发生率、分流量大小及分流类型与不明原因性晕厥的关系，以期为探索晕厥的发生机制提供新方法，为晕厥的个体化治疗提供新依据。

1 对象与方法

1.1 对象 收集2019年1月1日至2020年6月16日就诊于南京医科大学第一附属医院神经内科门诊临床症状表现为晕厥的患者，其诊断标准符合欧洲心脏病协会制定的晕厥的诊断与治疗指南[20]，所有晕厥患者均行动态ECG、二维超声心动图、头颅影像学及TCD检查。排除标准：(1)晕厥病因明确者，包括心源性晕厥及后循环缺血患者；(2)双侧颞窗穿透不良者；(3)动态ECG显示严重心律失常，头颅CT或MRI显示颅内占位性病变，TCD显示脑血管严重狭窄者；(4)不能配合Valsalva动作者；(5)不愿意接受该检查者。同期纳入健康对照组，所有入组对象均自愿入组，签署知情同意书，行c-TCD检查(德力凯MVU-6000，深圳)。本研究已通过南京医科大学第一附属医院伦理委员会伦理，伦理号为2021-SR-252。最后共纳入不明原因性晕厥患者74例，设为晕厥组，其中，男31例，女43例，年龄14～86岁，平均年龄(43.91±16.32)岁。纳入与之性别、年龄相匹配的健康人群74人作为对照组，其中，男性30人，女性44人，年龄15～75岁，平均年龄(43.99±13.94)岁。两组在年龄、性别方面差异均无统计学意义。

1.2 方法

1.2.1 c-TCD检查方法及观察指标 应用带有智慧语音发泡软件(德力凯公司发明专利)的德力凯MVU-6000，由1名经过专业培训的医师及1名护师进行操作。检查前，对受试者进行标准Valsalva动作练习。具体操作：(1)患者平卧于检查台上，在肘静脉留置三通管，三通管连接2个10 ml注射器，其中一个注射器含有9 ml生理盐水，并回抽受试者1滴血液，另一个注射器含有1 ml空气[21]，通过2个注射器30次的抽吸将造影剂混匀(9 ml生理盐水+1滴血液+1 ml空气)，产生稳定的微气泡，5 s内自肘静脉弹丸式注入。(2)用2 MHz探头置于单侧颞窗，监测单侧大脑中动脉，监测时间分别为平静呼吸时、推注造影剂后5 s开始做Valsalva动作10 s，休息2 min，再次推注造影剂后5 s开始做Valsalva动作10 s，记录25 s内微气泡情况[22-23]。检查过程中出现至少1个微气泡即可诊断为RLS，并取微气泡数量最大值进行分级。微气泡在c-TCD检测仪上表现为短暂明亮的高信号，并伴有响亮的声音。

分流量大小分级：本研究采用Jauss等[22]，Wessler等[24]，Xing等[25]的分级方法，将分流量按微气泡数量分为0～4共5级，0级：0个微气泡(阴性)；1级：1≤微气泡≤10；2级：10<微气泡≤25；3级：微气泡>25但无雨帘状；4级：雨帘状。1级为小量，2级为中量，3级和4级为大量，Valsalva动作诱发的RLS为潜在型，静息状态下出现RLS为固有型。

观察指标：(1)两组受试者RLS总阳性率差异；(2)两组受试者RLS分流量大小差异；(3)两组受试者RLS分流类型差异。

2 结 果

2.1 RLS阳性率 见表1。晕厥组共74例，RLS阳性者30例(40.54%)，其中，1级13例(17.57%)，2级2例(2.70%)，3级7例(9.46%)，4级8例(10.81%)。对照组共74人，RLS阳性者15人(20.27%)，其中，1级9人(12.16%)，2级3人(4.05%)，3级2人(2.70%)，4级1人(1.35%)，晕厥组RLS总阳性率显著高于对照组(P=0.007)。

2.2 RLS分流量 见表1。晕厥组RLS阳性30例(40.54%)，其中，小量13例(17.57%)，中量2例(2.70%)，大量15例(20.27%)。对照组RLS阳性15人(20.27%)，其中，小量9人(12.16%)，中量3人(4.05%)，大量3人(4.05%)。晕厥组RLS大量分流率显著高于对照组(P=0.003)，但两组间的RLS小量分流率及中量分流率差异无统计学意义。

表1 晕厥组与对照组RLS阳性率及分流量的比较[例(%)]组别例数分流程度1级2级3级4级RLS总阳性率小量中量大量晕厥组7413(17.57)2(2.70)7(9.46)8(10.81)30(40.54)13(17.57)2(2.70)15(20.27)对照组749(12.16)3(4.05)2(2.70)1(1.35)15(20.27)9(12.16)3(4.05)3(4.05)P值0.3351.0000.1680.0390.0070.3551.0000.003

2.3 RLS分流类型的比较 见表2。晕厥组RLS 30例，其中，潜在型RLS 13例(43.33%)，固有型RLS 17例(56.66%)，对照组RLS 15人，其中潜在型RLS 8人(53.33%)，固有型RLS 7人(46.66%)，两组在分流类型方面差异无统计学意义(P=0.528)。

表2 晕厥组与对照组RLS分流类型的比较[例(%)]组别RLS阳性潜在型分流程度1级2级3级4级固有型分流程度1级2级3级4级潜在型RLS固有型RLS晕厥组308212506613(43.33)17(56.66)对照组15620031218(53.33)7(46.66)

3 讨 论

晕厥是临床常见症状，病因复杂多样，甚至存在一些潜在的致死性病因，而有研究[19]表明不明原因性晕厥可达10%～40%，故目前临床上对于晕厥的病因学诊断仍相对困难。国内外研究均已证实RLS与隐源性卒中[3-4]、偏头痛[1,5]等神经系统发作性疾病相关。有关RLS与晕厥的病例对照研究非常罕见，国内曾有1篇文献[11]报道晕厥患者中RLS阳性率显著高于健康对照组，另有1篇病例报道[26]发现PFO可能与咳嗽性晕厥相关，但对此认识仍不足。

本研究在前期临床工作中发现在经常规检查未发现明确病因的晕厥患者中，RLS的发生率却明显增高。基于上述现象，结合c-TCD已用于评估RLS与多种疾病的相关性研究，故本研究采用c-TCD探索RLS发生率及分流量大小、分流类型与不明原因性晕厥的关系。本研究发现，不明原因性晕厥组患者RLS总阳性率显著高于对照组(40.54%vs.20.27%，P=0.007)，尤以大量分流差异显著(20.27%vs.4.05%，P=0.003)，但两组间在分流类型上差异无统计学意义(P=0.528)。因此，本研究结果证实RLS，尤其是大量RLS，与不明原因性晕厥密切相关。除此之外，本研究健康对照人群的RLS阳性率为20.27%，国内有研究[1]使用c-TCD对282名健康人群进行评估发现其RLS阳性率达29.4%，RLS阳性率稍高于本研究结果，可能与样本量及研究人群不同有关。

当人体存在RLS时，任何使胸腔压力升高的情况如咳嗽、剧烈运动、用力排便、Valsalva动作等均可导致右心系统压力增加，迫使静脉血通过异常的通道从右心房进入左心房，产生动静脉混合血，导致体循环动脉血氧饱和度下降，进而引起脑缺血缺氧导致晕厥的发生。有研究[7]发现，RLS与多种低氧血症相关性疾病的发生相关，如睡眠呼吸暂停、慢性阻塞性肺疾病、直立性低氧血症，也有病例报道[27]发现晕厥患者存在低氧血症。所以，当人体存在RLS，尤其是大量分流时，因混合的动静脉血中血氧含量显著降低导致大脑缺血缺氧可能是导致晕厥产生的机制之一。

RLS以PFO最为常见，而PFO的治疗目前多采用经导管PFO封堵术，疗效尚有争议。多数研究及Meta分析均证实对于因PFO导致大量RLS的患者，行经导管PFO封堵术可明显获益，其中偏头痛尤其是先兆偏头痛的发作频率及严重程度均明显改善[25]，隐源性卒中患者的卒中复发率显著降低[4]。本研究74例不明原因晕厥患者中，RLS阳性者30例，大量分流者15例，阳性率分别为40.54%和20.27%，均显著高于健康对照组。其中8例大量分流的晕厥患者进一步行经食管超声心动图均证实存在PFO并行经导管PFO封堵术治疗，术后1个月、3个月、半年分别复查c-TCD显示，无RLS或由大量分流变为小量，且随访半年均无晕厥发生。但目前有关RLS与不明原因晕厥及其相关治疗方法的研究较罕见，仍需大样本甚至多中心的研究进一步评估RLS与不明原因性晕厥的关系以及探索有效的治疗方法。

本研究率先采用c-TCD证实RLS尤其是大量分流与不明原因性晕厥密切相关。不足之处在于本研究为单中心观察性研究，样本量相对较小，不足以解释整个疾病谱；同时本研究采用c-TCD仅能发现不明原因性晕厥患者在RLS阳性率及分流量方面与对照组之间的差异，无法明确RLS的具体分流类型。

晕厥发病率高，其中心源性晕厥具有致死风险，但晕厥病因诊断相对困难，经常规检查项目仍不能发现一些潜在病因。所以，深入筛查一些晕厥的潜在病因如RLS可进一步提高晕厥的病因诊断率。而c-TCD作为一种无创性检查，患者耐受性良好，技术成熟且国外已颁布标准化的技术操作指南，具有安全可靠，相对廉价，敏感性高的优点，具有广阔的应用前景[16]。c-TTE除具有上述优点外，尚能评估RLS的结构类型。所以，在本研究后续研究中可结合c-TCD和c-TTE，在受试者耐受性良好的前提下，既可提高诊断RLS的敏感性，又可明确RLS的具体结构类型，对提高RLS的阳性率及指导后续封堵治疗均有显著的临床价值。

RLS尤其是大量分流与不明原因性晕厥的发生相关，但小、中量分流以及分流类型与晕厥的发生无明显相关性。任何使胸腔压力增加的动作均可引起静脉血通过异常的通道从右心房进入左心房，当分流量较大时，因混合的动静脉血中血氧含量显著降低引起大脑缺血缺氧可能是晕厥发生的机制之一。c-TCD诊断RLS的敏感性高，患者耐受性良好，可作为诊断RLS的首选方法。对于存在RLS尤其是大量分流的晕厥患者应避免做任何使胸腔压力增加的动作，并尽早行封堵治疗。