西安地区急性脑卒中患者1年死亡预测模型的构建

王静，刘仲仲，逯青丽，刘佩，刘燕，常乔乔，王燕，宋沉生，张娜，蔺雪梅，王芳，吴松笛

近几十年来，受世界人口的增长和老龄化的影响，脑卒中成为世界第二大死亡原因[1]。中国脑卒中流行病学调查[2]显示，2012年至2013年中国脑卒中年龄标准化死亡率为115/100 000(95%CI：96～133)。我国每年约有240万新发脑卒中，每年110万死于卒中，现存卒中患者一千一百多万。脑卒中给家庭和社会造成沉重负担，其预防和控制刻不容缓。以往构建的脑卒中死亡预测模型较为复杂，且部分指标不易获得，急需一种简单有效且指标易于获得的脑卒中死亡预测工具。本研究依托西安市脑卒中数据库平台，收集本地区急性脑卒中(AS)患者的临床资料，分析与脑卒中1年死亡相关的危险因素，并以此构建西安地区AS 1年死亡的预测模型，以期为本地区做好脑卒中的防控工作提供可靠的预测工具。

1 对象与方法

1.1 对象 通过西安市卒中数据库平台[3](包括西安市4家三级甲等医院)收集2016年1月1日至2016年12月31日连续收治入院的AS患者。纳入标准：(1)临床诊断AS(包括脑梗死、脑出血、蛛网膜下腔出血和TIA)并符合世界卫生组织修订的诊断标准[4]；(2)年龄≥18岁；(3)病程≤7 d；(4)签署知情同意书。排除无症状静止性脑梗死、病程>7 d者。

1.2 方法

1.2.1 方法设计与定义 本研究设计为多中心、前瞻性队列研究。全面收集患者入院时的基线资料，包括基本信息、既往史、入院时神经功能评估、实验室检查和出院时情况等(表1)。吸烟分为从不吸烟、戒烟、目前仍吸烟，其中吸烟定义为脑卒中事件发生前至少吸烟1支/d，连续或者累计6个月以上，戒烟指曾经达到吸烟标准但已经连续6个月不吸烟。饮酒指脑卒中事件前每周至少饮1次50 g左右白酒的标准饮酒量。本研究随访的终点事件为随访过程中患者死亡，死亡事件定义为全因死亡，包括：(1)血管源性死亡，其定义为因缺血性卒中、出血性卒中、心源性猝死、急性心肌梗死、心衰直接导致的死亡以及其他心血管源性死亡[与心源性猝死无关的心律失常、肺栓塞、心血管介入治疗(与急性心肌梗死无关)、主动脉瘤破裂、或外周动脉疾病]，须有临床诊断证实；(2)其他原因死亡，其定义为意外或者肿瘤等原因死亡。其他相关危险因素及既往史的定义和标准同中国人颅内动脉粥样硬化研究[4]。

1.2.2 质控措施 本研究采取严格的质控措施：(1)减少选择性偏倚：由经严格培训的神经内科医师根据统一的纳入和排除标准连续性纳入符合条件的病例。(2)减少测量性偏倚：由神经内科医师或研究生依据脑卒中登记表记录各种因素，各种登记量表的使用均统一培训；所有血标本由专门的第三方检测中心经专门培训的检验技师采用相同规格和品牌的仪器进行检测。(3)减少混杂性偏倚：采用多因素Cox回归分析控制混杂因素。(4)控制录入数据错误：数据录入采取双人双输，确保数据录入无误。所有资料收集完成后采取分区随机取样法，将录入的样本分为5个区组，从每个区组中随机抽取50份(约10%)与原始资料进行核对，完全无误后才进行数据分析。

1.2.3 随访 以确诊时间为起点，由专业随访人员在发病后第1、3、6个月以及1年采用电话或者面对面询问进行随访，随访时间误差不超过7 d。询问患者本人或者家属出院后是否发生死亡。本研究观察的终点事件为研究对象随访1年内死亡。失访定义为患者或者其家属拒绝继续参加研究或在5个工作日内，每天电话联系3次仍不能完成随访。

2 结 果

2.1 基线特征 本研究连续纳入符合标准的患者共3 117例。在随访过程中，第1个月无失访，第3个月失访172例，第6个月失访16例，1年失访154例，共计失访342(10.97%)例。剔除失访患者，最终纳入研究2 775例，年龄范围为22～97岁，平均(63.95±12.46)岁，其中男性1 719例，平均年龄(62.57±12.55)岁；女性1 056例，平均年龄(66.21±11.99)岁。前期的相关研究已对本数据库中脑卒中患者纳入研究组与失访组在人口学特征、卒中亚型和卒中严重程度等方面进行了比较，结果显示两组间临床特征间差异无统计学意义，可以认为失访是属于随机失访，对本次研究分析结果不造成影响[5]。

2.2 脑卒中总体死亡情况 见表1。1年随访期结束时，本研究纳入的2 775例AS患者总共累计死亡246例。其中1个月时死亡77例，累计死亡率为2.77%； 3个月时死亡64例，累计死亡141例，累计死亡率为5.08%； 6个月时死亡38例，累计死亡179例，累计死亡率为6.45%； 1年时死亡67例，累计死亡246例，累计死亡率为8.87%。

表1 总体脑卒中死亡情况(例)死亡情况随访时间1个月3个月6个月1年死亡例数77643867累计死亡例数77141179246累计死亡率(%)2.775.086.458.8795%CI2.16～3.384.26～5.895.53～7.367.81～9.92

2.3 脑卒中1年死亡预测模型构建 将可能与脑卒中死亡有关的变量[年龄、性别、文化程度、医保方式、吸烟、饮酒、入院收缩压、入院舒张压、入院48 h不能行走、入院NIHSS评分、出院mRS评分、体重指数(BMI)、周围血管病、既往卒中、高血压、糖尿病、心房颤动、合并肺炎、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、空腹血糖、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶(ALP)、肌酐、尿素氮、国际标准化凝血比率、尿酸、白细胞计数(WBC)和心率]进行单因素Cox回归分析(表2)，将P≤0.05的变量纳入多因素Cox逐步回归分析后发现，与西安地区脑卒中患者1年死亡相关的危险因素包括高龄、入院NIHSS评分高、出院mRS评分高、合并肺炎、ALP高以及WBC高。利用上述危险因素构建的预测模型：h(t)=h0(t)exp(0.0377×年龄+0.0375×入院NIHSS评分+0.5966×出院mRS评分+0.4621×合并肺炎+0.0053×ALP+0.0549×WBC)(表3)。

表2 脑卒中死亡相关单因素Cox回归分析[ x±s,M(Q25,Q75),例(%)]变量总数死亡HR(95%CI)P值年龄(岁)63.95±12.4670.90±12.781.05(1.04～1.07)<0.001性别(女)1056105(9.94)1.23(0.95～1.58)0.117文化程度 小学及以下1297127(9.79) 1.0- 初中56542(7.43)0.75(0.53～1.06)0.099 高中级以上91377(8.43)0.86(0.64～1.13)0.279医保方式 城镇职工医保1307113(8.65) 1.0- 新合疗1127110(9.67)1.14(0.87～1.48)0.340 商业保险111(9.09)1.08(0.15～7.72)0.940 自费33022(6.67)0.77(0.49～1.21)0.259吸烟 从不吸烟1580161(10.19) 1.0- 戒烟53444(8.24)0.80(0.57～1.11)0.181 目前仍吸烟66141(6.20)0.59(0.42～0.84)0.003饮酒64834(5.25)0.51(0.36～0.73)<0.001入院收缩压(mmHg)147.39±23.08151.27±28.431.01(1.00～1.01)0.006入院舒张压(mmHg)86.64±13.2886.76±15.161.00(0.99～1.01)0.877入院48h不能行走1033179(17.33)4.76(3.56～6.37)<0.001入院NIHSS评分(分)4.00(2.00,7.00)10.00(4.00,20.00)1.13(1.12～1.14)<0.001出院mRS评分(分)1.00(0.00,2.00)4.00(2.00,5.00)2.50(2.29～2.74)<0.001BMI(kg/m2)23.84±3.5023.65±4.020.98(0.95～1.02)0.370周围血管病749(12.16)1.38(0.71～2.68)0.312既往卒中77893(311.95)1.60(1.24～2.07)<0.001高血压1995169(8.47)0.85(0.65～1.12)0.243糖尿病60153(8.82)1.00(0.73～1.35)0.964心房颤动18953(28.04)4.15(3.06～5.62)<0.001合并肺炎18378(42.62)8.63(6.60～11.30)<0.001总胆固醇(mmol/L)4.39±1.074.39±1.031.00(0.89～1.13)0.9550甘油三酯(mmol/L)1.68±1.381.50±1.040.87(0.76～1.00)0.043高密度脂蛋白(mmol/L)1.14±0.331.21±0.371.82(1.28～2.59)0.001低密度脂蛋白(mmol/L)2.59±0.832.60±0.851.02(0.87～1.19)0.853空腹血糖(mmol/L)6.03±2.406.84±3.061.11(1.07～1.16)<0.001丙氨酸氨基转移酶(U/L)19.00(14.00,28.00)18.00(13.00,27.00)1.00(0.99～1.01)0.560天冬氨酸氨基转移酶(U/L)21.40(17.00,28.00)24.00(19.00,33.00)1.01(1.01～1.01)<0.001ALP(U/L)80.40±33.0192.24±72.221.01(1.00～1.01)<0.001肌酐(μmol/L)71.00(59.20,84.00)71.60(58.00,92.90)1.00(1.00～1.01)0.185尿素氮(mmol/L)5.15±1.945.89±2.501.16(1.11～1.21)<0.001国际标准化凝血比率1.04±0.201.09±0.171.68(1.23～2.31)0.001尿酸(μmol/L)279.00(221.80,342.00)270.00(206.00,351.00)1.00(1.00～1.00)0.725WBC(×109/L)7.22±2.758.89±3.811.17(1.14～1.20)<0.001心率(次/min)75.13±11.2981.11±17.951.04(1.03～1.05)<0.001 注:1mmHg=0.133kPa;HR:风险比

表3 逐步回归构建西安地区脑卒中1年死亡的预测模型变量系数标准误HR95%CIP值年龄(岁)0.03770.00601.03841.0264～1.0506<0.0001入院NIHSS评分(分)0.03750.00891.03831.0204～1.0565<0.0001出院mRS评分(分)0.59660.05691.81601.6245～2.0302<0.0001合并肺炎0.46210.16891.58751.1402～2.21020.0062ALP(U/L)0.00530.00101.00531.0033～1.0074<0.0001WBC(×109/L)0.05490.01861.05641.0186～1.09560.0032

2.4 脑卒中1年死亡预测模型曲线下面积 利用EmpowerStats软件的R程序包制作ROC曲线，并对预测模型的曲线下面积进行测量，最终得出本地区脑卒中1年死亡预测模型ROC曲线下面积为0.87(图1)，预测方程的最佳阈值为0.059，模型的敏感度及特异度分别为0.807和0.738，总的准确度为74%。

图1 脑卒中1年死亡预测模型的ROC曲线

3 讨 论

全球疾病负担研究[6]显示，发展中国家的脑卒中死亡率占全球的75%左右，脑卒中所导致的伤残调整寿命年(DALYs)占全球约81%。中国是最大的发展中国家，也是世界人口第一大国，脑卒中的疾病负担尤为严峻。2013年中国脑卒中的疾病负担占9.71%，是全球平均水平的2倍多(9.71%vs.4.62%)[7]。近年，Lancet杂志分析了1990年至2017年中国各省份的死亡率、发病率和危险因素变化，结果显示，脑卒中仍然是我国居民死亡和DALYs的首要原因[8]。因此，探索脑卒中死亡的临床特征和相关的危险因素，对于脑卒中发生死亡的早期防控意义重大。众所周知，脑卒中的发病率有着明显的地域性差异，同一国家的不同区域脑卒中的发病和死亡情况不尽相同[9]。据此，本研究依托西安市脑卒中数据平台对西安地区脑卒中1年死亡情况及相关危险因素进行分析，并成功构建西安地区AS患者1年死亡的预测模型，该模型对于降低本区域脑卒中后的死亡率有着重要的意义。

本研究共纳入2 775例AS患者，1年随访结束时，累计死亡246例，累计死亡率为8.87%。与既往研究[10]相比，低于中国国家卒中登记研究1年脑卒中的死亡率(14.39%)，但高于其小卒中亚组研究(纳入NIHSS评分 5分的1 913例患者)的1年脑卒中死亡率(6.3%)[11]；低于国内其他基于医院较大样本脑卒中研究的1年卒中死亡率，包括成都登记研究(11.8%)[12]、南京卒中登记(11.2%)[13]等。本次研究脑卒中患者的1年死亡率较低，考虑可能与不同的研究设计、纳入研究对象、地理差异、医疗救治进步等因素不同有关。根据《2014中国卫生和计划生育统计年鉴》，中国脑卒中死亡率农村高于城市，有着显著的地域性差异[14]。参与本次研究的各中心均为三级甲等医院，研究人群大部分为城区居民，脑卒中的预防和治疗措施相对较好，且大部分患者有较好依从性，从而在一定程度上也降低了脑卒中的死亡率。此外，随着近年脑卒中急救和治疗手段的不断进步，以及随访制度完善、预防药物规范使用，同样是脑卒中死亡率下降的原因。

本研究基于西安市脑卒中患者数据库平台，探讨西安地区1年脑卒中死亡的相关危险因素，并根据相关危险因素建立西安地区AS患者1年死亡的预测模型：h(t)=h0(t)exp(0.0377×年龄+0.0375×入院NIHSS评分+0.5966×出院mRS评分+0.4621×合并肺炎+0.0053×ALP+0.0549×WBC)。该模型ROC曲线下的面积为0.87，1年死亡预测方程的最佳阈值为0.059，模型的敏感度及特异度分别为0.807和0.738，总的准确度为74%。从模型中可以看出，西安地区脑卒中患者与死亡相关的危险因素有高龄、入院NIHSS评分高、出院mRS评分高、合并肺炎、ALP高、WBC高。与既往的研究[15-16]结果相似，患者年龄与脑卒中死亡密切相关,随着年龄增长，脑卒中死亡率随之升高。入院NIHSS评分可评估脑卒中患者入院时神经功能缺损的严重程度，分值越高，提示病情越重。入院时病情较重的患者极易合并各种脑卒中后的并发症如肺炎、吞咽困难等，进而加重病情。对于此类患者，临床医师应给予早期积极的脑卒中的吞咽及康复训练，还应建议患者家属在出院后持续进行肢体康复训练以期达到最佳的恢复状态，降低死亡率。出院mRS评分可以评估患者脑卒中后残疾的程度，与年龄、NIHSS评分类似，仍然为脑卒中严重程度的指标。脑卒中发病后残疾的患者，因其肢体不能自主活动，存在不同程度的瘫痪，不能下床，易出现下肢深静脉血栓、褥疮等并发症。对于此类患者，可通过改变体位等方式来进行患肢的被动运动，可能会对残疾患者的恢复有帮助，从而减少脑卒中后的死亡率。合并肺炎是脑卒中患者发生不良预后的最常见原因之一，发生率为21%～65%。合并肺炎感染不仅延长住院时间，而且是脑卒中死亡的主要原因之一[17]。急性缺血性脑卒中第1周发生死亡归因比例最高为脑卒中相关性肺炎，占所有死亡的三分之一[18]。ALP是20世纪20年代首次发现的一种酶，已被评估为许多疾病的潜在生物标志物，包括脑卒中、过度骨骼矿化、佩吉特氏病、肿瘤，以及潜在的Alzheimer’s病等[19-21]。一项对急性缺血性脑卒中患者的研究[22]显示，血清ALP水平较高的患者早期死亡率也较高。来自多数研究报告的证据[20-23]表明，ALP和各种脑卒中结果之间有显著的相关性。此外，本研究发现饮酒为死亡的保护因素，可能跟本文中的饮酒定义有关，本文中饮酒定义为脑卒中发病前每周至少饮1次50 g左右白酒的标准饮酒量，指的是发病前的饮酒史。分析可能有以下两个原因：第一，发病前有饮酒史的患者在患病后大部分能遵医嘱戒酒，再加上配合医生的规范化治疗，死亡率降低；第二，单因素分析未考虑其他混杂因素的影响导致了这种结果。综上所述，本次研究构建的西安地区AS患者1年死亡的预测模型纳入的相关危险因素较少且易于获得，为可能发生死亡的高危患者提供一个较好的早期预测工具。

对脑卒中患者准确的死亡预测可指导临床医生早期给患者更好地救治，可针对不同患者的境况给予更好地支持性治疗及心理疏导，从而增强患者不同阶段治疗的信心，提高其生活质量。目前，国外进行脑卒中死亡预测的研究较多，如GWTG死亡预测模型[24]、SOAR死亡预测模型[25]等。然而，这些预测模型均来自国外的研究人群，虽然国内部分学者利用中国国家卒中登记研究的数据进行了脑卒中死亡的预测研究[26-27]，但关于脑卒中1年死亡的预测模型的研究还相对较少，且缺乏针对区域性的死亡预测模型。既往研究[15]显示，脑卒中死亡率在不同地区存在较大差异，故有必要建立具有区域特点的脑卒中死亡预测模型。本研究纳入多中心的大样本，建立西安地区的AS患者1年死亡的预测模型，符合本地区脑卒中患者的发病特点，更具有针对性。

本研究基于西安脑卒中数据库成功构建了西安地区脑卒中患者1年死亡预测模型。通过该预测模型可以早期识别本地区脑卒中后死亡的高危患者并进行个体化治疗，从而降低本地区脑卒中后1年的死亡率，改善患者预后。本研究也存在一定的局限性。首先，本次研究纳入的患者多为西安城区的居民，不能代表周边农村的患者现况。由于城区居民文化水平较高，脑卒中预防意识和依从性较好，可能会对研究结果造成影响。其次，本研究纳入的数据缺乏影像学和用药等信息，将在后续的研究中在进行深入分析。最后，随着数据库内脑卒中患者的增多，该模型的准确性需要前瞻性的研究来进一步加以验证，使其预测结果更加准确。