急性肺血栓栓塞症合并消化道出血的抗凝治疗1例

蔡春花，林少娜，蔡秀梅，周铭钦，林瑞云

(汕头大学医学院附属肿瘤医院重症医学科，广东 汕头 515041)

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)包括肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism，PTE)和深静脉血栓，恶性肿瘤患者发生VTE的风险较非肿瘤患者高，发病率为4%～20%[1]。对于急性VTE的恶性肿瘤患者，应给予抗凝治疗[2]，但对于急性PTE合并消化道出血的恶性肿瘤患者，应该如何治疗？本文报道1例急性PTE合并消化道出血的乳腺癌患者的抗凝治疗。

1 病例资料

患者女性，53岁，体质量60 kg，2021年3月19日(乳腺癌术后20 d)于汕头大学医学院附属肿瘤医院接受第一程辅助化疗。患者既往体健，入院后D-二聚体定量218 ng/mL，血常规、肝肾功能、心电图、心脏彩超均未见异常。3月20日开始第一程化疗，3月22日早上输液时突发胸闷伴恶心，继而呼之不应、口吐白沫，呈昏迷状态，血压下降至75/48 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，血氧饱和度77%(面罩高流量吸氧)，考虑可能为输液反应，立即停止输液并静脉推注地塞米松20 mg，紧急气管插管接呼吸机辅助通气、升压治疗，D-二聚体定量2 990 ng/mL，心电图显示肺型P波，心脏超声显示肺动脉主干收缩期向前血流速度增快，双下肢血管超声未见异常，肌钙蛋白I明显增高，血气分析氧合指数100 mmHg，皮下注射那屈肝素6 100 U后进行CT肺动脉造影(computed tomographic pulmonary angiography， CTPA)检 查 ，发现左上肺动脉分支(舌段或前段)充盈缺损，长度约1.6 cm(图1A，图1B)。考虑为左上肺动脉分支栓塞，其余肺动脉及心脏各房室未见充盈缺损。经抢救治疗后，患者意识逐渐转清，仍需呼吸机辅助通气及升压治疗，胃管引流液为深褐色，潜血试验4+。至此，患者急性PTE诊断明确，属于高危PTE，按照《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[3]应予溶栓治疗，但出现上消化道出血，为溶栓禁忌症。

图1 急性PTE合并消化道出血患者抗凝治疗前后CTPA影像

治疗方案：在呼吸机辅助通气、血管活性药物升压、制酸(艾司奥美拉唑持续泵注)、鼻饲云南白药等治疗上消化道出血的前提下，给予依诺肝素(6 000 U，1次/12 h)抗凝治疗，密切监测生命体征，动态监测血常规、血气分析、肝肾功能、胃液潜血、大便潜血。1 d后停用升压药物，心电图复查结果正常，2 d后撤去呼吸机，2周后复查CTPA显示原左上肺动脉分支充盈缺损完全消失(图1C，图1D)，D-二聚体定量308 ng/mL，肌钙蛋白I正常，期间多次复查血常规，血红蛋白含量基本同前。抗凝方案调整为直接口服抗凝药物(direct oral anticoagulants，DOACs)利伐沙班15 mg，2次/d，1周后改为20 mg，1次/d，患者无不适，出院。

2 讨论

本例患者确诊为乳腺恶性肿瘤，在手术创伤及化疗药物损伤血管、活动性恶性肿瘤释放多种促凝因子等因素共同作用下出现了急性PTE。同时，该患者存在休克、低血压表现及心脏生物学标志物增高，属于高危PTE，应予溶栓治疗[3]，但该患者存在活动性出血。经分析、讨论后决定采取抗凝治疗，理由如下：(1)CTPA检查前给予那屈肝素抗凝治疗后，患者意识已有所好转，血压在升压药物维持下未再恶化，呼吸机支持条件能逐步下调，生命体征不稳定情况已有所改善，溶栓治疗的必要性降低；(2)患者的上消化道出血原因为应激状态合并应用大剂量地塞米松所致的应激性溃疡，经评估属于小出血，根据《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[3]，对于活动性小出血建议在积极进行出血部位局部处理的同时进行抗栓治疗；(3)相对于溶栓药物，低分子肝素不具有内在的抗凝血活性，对凝血功能影响小，安全性高，同时，其存在相应的拮抗剂，若抗凝治疗过程中消化道出血加重，可应用鱼精蛋白进行拮抗[1]；(4)本科室为重症监护医学科，对患者实行24 h密切监护，对于患者病情变化能及时发现并处理。

目前针对癌性血栓抗凝治疗的药物有低分子肝素、普通肝素、DOACs、维生素K拮抗剂、磺达肝癸钠。对于肾功能正常癌症患者的抗凝治疗，低分子肝素优于维生素K拮抗剂[2，4]；DOACs治疗因其VTE复发率低，或许优于低分子肝素[2]。美国血液学会指出，对于恶性肿瘤相关的PTE，抗凝治疗首选低分子肝素或DOACs，而且短期(3～6个月)抗凝治疗首选DOACs，长期(6～12个月)治疗可选低分子肝素或DOACs，但DOACs出血风险高[6]，不适合存在胃肠道疾病及消化道肿瘤的患者[2]。综合以上考虑，我们选取低分子肝素(依诺肝素)抗凝治疗，最终在患者消化道出血好转情况下，取得抗凝成功。

根据相关指南[1-2]，癌性VTE急性期应用利伐沙班治疗的推荐剂量为15 mg，2次/d，3周后改为维持剂量(20 mg，1次/d)。本病例中，应用依诺肝素足量抗凝2周后，复查CTPA提示原栓塞的血管已完全通畅，续以口服利伐沙班(15 mg，2次/d)，第4周开始利伐沙班(20 mg，1次/d)桥接维持抗凝治疗。对于血栓已溶解，是否有必要足量抗凝3周后才减量或可提前改为维持抗凝治疗剂量，到目前为止未有这方面的研究，指南亦未提及。提前改为维持抗凝治疗剂量是否会导致患者VTE的复发率增高，有待进一步研究。

恶性肿瘤患者VTE发病率高，出血风险和复发率高，急性VTE合并活动性出血是临床中经常遇到的棘手问题，出血的严重程度与抗栓治疗方案密切相关。如何在有效控制活动性出血的同时，制定合适的抗凝方案，找到抗凝成功的最大化、出血风险最小化及复发率最低化三者间的平衡点，这需要临床医生扎实的功底，医护、患者、家属间的共同配合，作为肿瘤专科医院的重症医学科，我们能够为此提供一定保障。也再次提醒我们，恶性肿瘤患者VTE的防治任重而道远，VTE的防治需要健全的院内防治管理体系，才能更有效地降低肿瘤住院患者VTE的发病率、更有效地治疗VTE、降低VTE的死亡率和复发率。