儿童抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎合并横纹肌溶解症 4 例分析

侯 池 李小晶 田 杨 曾意茹 朱海霞 张雅妮 郑可鲁 廖寅婷 彭炳蔚 梁惠慈 高媛媛 陈文雄

广州市妇女儿童医疗中心（广东广州 510120）

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-Daspartate-receptor，NMDAR）脑炎年发病率约为1.5/1000000，约37%患者的起病年龄＜18 岁[1]。抗NMDAR 脑炎在急性期可能非常严重，少数重症患者预后不佳[2-3]。目前关于抗NMDAR 脑炎神经系统以外的并发症及治疗报道不多，暂无针对儿童抗NMDAR 脑炎合并横纹肌溶解症（rhabdomyolysis,RM）的系统性研究。本文报告4例抗NMDAR脑炎合并RM患儿的临床特点及治疗、预后。

1 临床资料

回顾分析2016 年10 月至2020 年3 月于广州市妇女儿童医疗中心确诊抗NMDAR 脑炎（符合2016年Graus 等[4]的诊断标准）合并RM（血清肌酸激酶急剧升高，大于正常上限值的5 倍以上，一般高于 5 000 U/L，血和尿中的肌红蛋白阳性，伴肌痛、肌紧张，除外遗传或代谢性疾病所致的慢性肌酸激酶升高即可诊断[5]）的4 例患儿的临床资料。其中男3 例、女1 例，平均起病年龄（9.3±4.3）岁，起病至确诊抗NMDAR 脑炎的时间为14.0（10.0～20.0）天。患儿既往均体健，其中1 例起病前1 周有急性上呼吸道感染。首发神经系统症状为肢体不自主运动2 例，抽搐1 例，精神行为异常1 例。病程中所有患儿均有精神行为异常、抽搐发作、不自主运动、瘫痪、语言障碍及睡眠障碍，3 例存在癫痫持续状态、意识障碍、自主神经功能紊乱及中枢性低通气，2 例有共济失调。所有患儿入院时经评估均无RM，患病至确诊RM 的时间为29（22～40）天，3 例患儿出现高热（体温＞ 39.0 ℃）及茶色尿，2例同时合并休克、少尿及胸腹腔积液，常规检测肝肾功能、心肌酶谱及尿液检查，诊断为RM。

所有患儿入院时血肝、肾功能、心肌酶谱、血气、电解质、血及脑脊液病原学检查均无异常。入院时首次腰椎穿刺，脑脊液白细胞计数中位数为26.0（7.0～70.0）×106/L，蛋白、葡萄糖及氯化物正常，脑脊液抗NMDAR抗体滴度中位数为1:10（1:10～1:32）。发生横纹肌溶解时，肌酸激酶（creatine kinase，CK）峰值中位数为24 710.0（10 308.0～44 000.0）U/L，肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）峰值中位数为376.0（189.0～640.0）U/L，血肌红蛋白峰值中位数为5 237.8（1 210.0～10 220.0）U/L，尿肌红蛋白均阳性。3例存在癫痫持续状态的患儿发生RM时病原学检查提示感染，1 例血培养及痰培养均分离出大肠埃希菌；1例血培养分离出屎肠球菌；1例尿培养分离出肺炎克雷伯杆菌，同期痰培养分离出大肠埃希菌。

所有患儿急性期脑电图均可见背景活动弥漫性慢波，发作间期可见棘波、棘慢波发放，1例患儿可见极度δ 刷。2 例患儿听性脑干诱发电位异常，表现为Ⅲ、Ⅴ波潜伏期延长，其中1 例为双侧受累、1 例为右侧受累。急性期仅1 例患儿头颅磁共振成像（MRI）异常，表现为右侧颞叶、岛叶及脑干长T 1 长T 2 及T 2 Flair 高信号病灶，增强后无强化。所有患儿入院时胸片、彩色多普勒超声心动图及腹部超声均无异常。3 例合并癫痫持续状态者发生RM 时胸片提示肺炎；其中1 例彩色多普勒超声心动图见全心大，左室收缩功能减低（射血分数 33%）且双侧胸腔积液及腹腔积液，1 例超声提示双侧胸腔及腹腔积液。所有患儿胸部、上腹部CT 及下腹部MRI 检查未发现 肿瘤。

急性期首选一线免疫治疗（静脉滴注大剂量甲基泼尼松龙冲击联合人免疫球蛋白），所有患儿在入院第3～5 天除外禁忌证接受静脉滴注甲基泼尼松龙（intravenous methylprednisolone，IVMP）[10～15 mg/（kg·d），每隔3～5 天对半减量至2 mg/（kg·d）维持]联合静脉滴注人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG），总量2 g/kg，分3～5天。1例治疗反应好；3 例存在癫痫持续状态者治疗反应差，在一线治疗无效后7～10 天接受血浆置换。3 例均无效，1例死于脓毒性休克，其余2例分别在血浆置换后第30天、40天接受利妥昔单抗治疗（rituximab，RTX）[375 mg/（m2·周）静脉滴注，共4周为1个疗程]。1例无效，1例mRS由5分降至2分。入院时3例接受持续静脉咪达唑仑0.1～0.5 mg/(kg·h)止惊及气管插管呼吸机辅助通气。患儿从入院到启动RM治疗的中位时间为18.0（13.0～30.0）天。确诊RM 当天即接受水化碱化治疗，1例肌酶降至正常；3例存在癫痫持续状态者治疗无效进而接受持续血液滤过治疗，2 例肌酶降至正常，1例死亡。发生RM时的其他治疗包括3例患儿接受静脉美罗培南联合利奈唑胺抗感染，及静脉补液扩容、多巴胺联合多巴酚丁胺持续静脉输注抗休克；2例接受胸腹腔积液穿刺引流术。

3 例存活患儿出院时血常规、CRP、AST、ALT、CK、CK-MB及肌红蛋白、肌酐均恢复正常。出院后分别随访8、36 及50 个月。1 例存在癫痫持续状态者在末次随访时遗留严重认知障碍、运动障碍及难治性癫痫，仅可与人简单眼神交流，发“yiya”声，卧床，不会自主进食，每日抽搐发作2、3 次；复查脑电图示背景活动慢，可见极度δ刷；头颅MRI大脑轻度萎缩；用托吡酯、硝基安定及拉考沙胺抗癫痫治疗。

2 讨论

抗NMDAR 脑炎是最常见的一种自身免疫性脑炎，昏迷、惊厥持续状态及自主神经功能紊乱往往提示病情危重、预后不良[2,6-7]。本组4例患儿，3例病程中存在昏迷、中枢性低通气及癫痫持续状态，提示神经系统病变危重。4 例患儿除RM 外，2 例合并脓毒性休克及胸腹腔积液。提示抗NMDAR 脑炎最终可发展为全身多系统病变，对于重症患者需密切关注神经系统外的并发症，后者可能导致原有的神经系统病变 加重。

横纹肌溶解综合征是指骨骼肌（横纹肌）破坏、溶解，释放大量肌红蛋白、磷酸肌酸激酶等肌细胞内容物进入血液的临床综合征，可导致肾损伤[5]。引起横纹肌溶解综合征的病因包括创伤、极端体力活动、制动、药物、功能异常或高热等[8-13]。神经内科某些疾病如频繁的癫痫发作和精神运动性躁动也可导致 RM[12-13]。此外在儿童中感染也是导致横纹肌溶解的常见原因[13-14]。儿童抗NMDAR脑炎合并RM的报道不多[16-17]。既往研究和本研究均提示抗NMDAR脑炎患者病程中导致横纹肌溶解的因素是多方面的，包括躁动不安、难以控制的不自主运动、频繁的抽搐发作及感染等。

横纹肌溶解综合征的典型三联征是无力、肌痛及茶色尿，同时伴有血清CK异常升高，大多数专家认为CK 水平达正常极限值的5 倍及以上即构成横纹肌溶解综合征[5,9]。本组患儿存在意识障碍或语言障碍，不能明确表达肌痛。脑炎与横纹肌溶解所致无力较难鉴别，横纹肌溶解的症状相对隐匿，主要是基于尿液改变、血清CK 异常升高及尿肌红蛋白阳性诊断。因此存在相关高危因素的患者应动态监测血清肌酶及尿肌红蛋白警惕横纹肌溶解的发生。

抗NMDAR脑炎的治疗包括免疫治疗、对症支持治疗及康复治疗[1,6]。横纹肌溶解综合征的治疗包括病因治疗及水化、碱化尿液治疗，病情危重者可予血液净化治疗[5,9]。本组4例患儿中3例病情危重，同时合并感染、癫痫持续状态，一线免疫治疗及常规的水化碱化治疗效果不佳，给予血浆置换及血液净化治疗后仍有1例死亡，1例遗留严重后遗症。因此对于危重患者，如常规治疗效果不佳时，需及时启动血液净化治疗[16-17]。