结外型Rosai-Dorfman病7例临床病理分析

冯 肖，庞丽娟，张海俊，王 宁，董双双，梁伟华，蒋金芳，齐 妍

Rosai-Dorfman病(Rosai-Dorfman disease, RDD)又称伴巨淋巴结病的增生症(sinus hisliocytosis with massive lymphadenopathy, SHML)，是一种伴炎症和窦组织细胞增生的慢性病变，主要表现为非朗格汉斯窦组织细胞增多[1]，其发病年龄14.8～51.4岁[2]。2016年组织细胞学协会将RDD划分为组织细胞的“R组”，皮肤RDD被单独划分为组织细胞的“C组”[3]。RDD临床表现多样，主要分为淋巴结型、结外型和混合型[4]。RDD镜下组织学形态多样，典型特点是结内淋巴窦广泛扩张和大量淋巴细胞、浆细胞和组织细胞浸润，同时组织细胞吞噬淋巴细胞、红细胞和浆细胞[4]。RDD与郎格汉斯组织细胞增生症(Langenhans cell histiocytosis, LCH)、IgG4相关疾病相似，临床易误诊。本文着重探讨RDD的临床病理学特征、诊断、鉴别诊断，为临床与病理医师提供参考。

1 材料与方法

1.1 材料收集2012年1月～2020年9月石河子大学第一附属医院诊断的7例RDD患者，其中女性5例，男性2例，发病年龄32～63岁，病程8个月～2年，治疗方式主要为手术切除。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，3 μm厚切片，常规HE染色，镜下观察。免疫组化染色采用EnVision法。抗体包括S-100、CD1a、CD68、IgG、IgG4、CD34、CK(AE1/AE3)、desmin、SMA、vimentin、ALK、CD21、Ki-67，均购自北京中杉金桥公司。应用Leica BOND-MAX全自动免疫组化仪进行染色。

2 结果

2.1 临床特点7例患者中4例因肿物包块就诊，1例因面部肿痛就诊，1例因鼻塞就诊，1例因面部皮疹就诊。发病部位：3例位于头颈部、2例位于小腿皮下组织、2例位于乳腺。6例患者有影像学检查：1例CT示右侧鼻前庭、鼻中隔前缘区有一小结节占位，相邻结构受累，考虑肿瘤可能(图1)；1例B超示双侧颌下区低回声，诊断为颌骨肿物；1例B超示皮下软组织增厚水肿并异常低回声；3例B超分别示皮下、皮下脂肪层及皮下软组织内异常回声。

2.2 病理检查

2.2.1眼观 7例肿物为灰红、灰黄色不整形组织(图2)，直径1.3～6.0 cm；6例无包膜，1例有包膜；6例与周围组织界限稍清楚，1例与周围组织界限欠清。

2.2.2镜检 7例均有组织细胞增生，多量淋巴细胞、浆细胞等浸润，病变可见明区和暗区。明区低倍镜下见增生的纤维组织和苍白的组织细胞，高倍镜下组织细胞呈泡沫样；暗区可见大量淋巴细胞和浆细胞聚集(图3)。部分病例以明区为主，间质纤维组织增多及血管周围炎细胞浸润，伴随小灶及片状凝固性坏死，高倍镜下见杆状核类上皮样细胞及大圆形核组织细胞。部分病例以暗区为主，低倍镜下有较多淋巴细胞、浆细胞围绕血管呈靶环样(图4)；7例中仅有1例高倍镜下见组织细胞胞质内吞噬数量不等浆细胞的组织学特征(图5)。

2.3 免疫表型病变中组织细胞S-100呈胞质阳性(图6)，CD68阳性(图7)，CD1a(图8)阴性。2例CD34血管阳性，2例SMA部分阳性；2例IgG4阳性，IgG均阴性，故未评估IgG4/IgG阳性比；desmin、vimentin、ALK、CD21均阴性；Ki-67增殖指数为5%～35%，提示部分区细胞增殖较活跃。

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2.4 随访7例患者中有2例存活且复发，3例存活无复发，2例失访。

3 讨论

1965年RDD首次被Destombes报道，1969年由Rosai和Dorfman命名[5]。约30%的患者伴发热[6]，少数患者出现盗汗和体重减轻等症状[3]。目前，RDD的病因尚不清楚，有文献报道其可能与遗传、感染和炎症有关[7]。RDD临床表现多种多样，结外型RDD有大量的纤维组织增生时易掩盖其典型组织学形态而误诊为LCH、结核和IgG4相关疾病[8]。RDD多数情况下可自愈，当病变累及器官[9]，尤其累及肾脏和肺时，预后较差。

3.1 临床特点RDD男女发病比为1.4 ∶1，发病年龄14.8～51.4岁[2]。RDD以淋巴结型常见，结外型次之，混合型罕见，结外型主要发生于头颈部[10]。患者可出现发热、盗汗和体重减轻症状，有些患者出现白细胞升高、血沉增快和丙球蛋白升高等现象，当病变累及肺、肾脏等器官时出现相应肿块，进而导致呼吸和泌尿系统等并发症。

3.2 病理特征结内型RDD主要特征：(1)淋巴结结构破坏，淋巴窦广泛扩张，窦内充满淋巴细胞、浆细胞、组织细胞以及形态多样的组织细胞和小单核细胞。组织细胞和淋巴细胞构成明暗区[11]。(2)组织细胞较大，胞质丰富嗜酸性，偶呈泡沫状，胞核形态多样[3]。(3)组织细胞可吞噬完整的淋巴细胞、中性粒细胞和红细胞，该特征称为吞噬现象或伸入运动[8]。结外型RDD的组织学特征与结内型RDD类似，但组织细胞较少，伸入运动不常见[12]，同时纤维化现象较多。本组7例RDD均为结外型，均伴不同程度的纤维化，仅1例有伸入运动。

3.3 免疫表型和分子遗传学特征免疫组化作为诊断RDD的必要检测手段，其诊断依据主要为组织细胞S-100、CD68阳性和CD1a阴性[1]；也可出现CD163阳性，CD34、CD21阴性；T 细胞CD4、CD8、CD45阳性；B细胞CD20、CD79a阳性；特征性的组织细胞vimentin、CD11c和MAC387可阳性[8]。在分子遗传学方面，RDD发病机制可能与KRAS、MAP2K突变、人类疱疹病毒及细菌感染有关[13]。有报道发现艾滋病毒感染者可同时患有RDD[11]，其可能与病毒、细菌感染及免疫系统缺陷有关。

3.4 鉴别诊断(1)LCH：具有组织细胞增多并伴炎症特征，包括朗格汉斯细胞、单个核细胞和树突状细胞[14]，LCH无伸入运动，Langerin阳性和CD1a阴性可初步排除LCH[3]。(2)间变性大细胞淋巴瘤：典型特征是淋巴窦和血管周围浸润大量淋巴细胞、浆细胞和肿瘤细胞，与结内型RDD的组织学特征极其相似。但其肿瘤细胞呈多核、异型核以及CD30阳性特征[15]。(3)IgG4相关疾病：属于罕见性疾病，主要特征是肿块样硬化性病变，部分病例有过度纤维化，与RDD组织学特征较相似。RDD可伴随IgG4和IgG阳性的浆细胞，RDD诊断共识建议IgG4/IgG阳性比值>40%作为诊断IgG4相关疾病的临界点[16]。(4)慢性炎性病变：组织学上以淋巴细胞为主的慢性炎性改变，大量淋巴细胞、浆细胞浸润。可见纤维母细胞和增生的小血管，偶见组织细胞呈空泡状，但体积比RDD的组织细胞小。该病亦不会出现异型核、多核组织细胞，组织细胞胞质S-100阴性[17]。

3.5 治疗与预后目前，RDD患者的治疗原则是采取保守观察、定期随访。RDD的预后相对较好，有报道显示超过50%的患者可自行缓解，但也有约10%的患者死于RDD累及重要脏器而导致的并发症和感染[3]。当RDD累及重要脏器或形成较大肿块时，需进行手术切除，术后再辅以抗菌或化疗药物，这是常见且有效的治疗手段。皮肤RDD服用激素类药物可有效缓解症状。皮质类固醇疗法、化疗和免疫疗法，适用于全身RDD患者[9]。然而，当RDD患者出现KRAS和MAP2K的突变，以上治疗方式均无效，需行分子靶向治疗[13]。现阶段RDD的治疗方式尚无统一标准，应进行早发现、早治疗、综合个体化治疗。