溃疡性结肠炎的组织学评估系统研究进展

贾哲,鲁素彩

【提要】 溃疡性结肠炎(UC)是一种慢性复发性肠黏膜炎症病变。内镜下黏膜愈合是目前UC的治疗目标；然而，内镜活动度并不总与组织学活动度相一致，且组织学愈合者比内镜下黏膜愈合者有更好的临床预后，显然黏膜愈合不能成为UC的治疗终点。在临床的诊断及治疗过程中，组织学发挥着不可代替的作用。在组织学成为研究热点的前提下，国际上需要标准的组织学评估系统以准确的评估UC组织学活动度和量化治疗前后微观黏膜变化。虽然组织学评估系统较多，但只有少数被国际认可并通用。本文综述了目前用来评估UC组织学活动度的评估系统。

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种病因尚不明确的炎症性肠病，其发病机制主要与基因、环境和异常免疫反应有关[1]。UC的临床病程以慢性复发为特征，复发与缓解即为受累肠黏膜炎症浸润或消退的过程[2]。生物制剂的出现将UC治疗终点推向了黏膜愈合。然而，有研究表明组织学愈合会比内镜下黏膜愈合有更好的临床预后和相对较短的病程，所以黏膜愈合并不能代表UC的最终治疗目标[3]。内镜检查并不能准确的预测组织学活动情况，临床和内镜缓解期的UC患者组织学可能处于活动期，临床预后差。因此，UC患者的组织学评估仍然很重要。提到组织学就要重视其评分系统，国外已提出近30种组织学评估系统，但只有少数被国际认可[4]。本文总结了应用较广泛的8个UC组织学评估系统，现综述如下。

1 Riley评分

Riley评分是在1991年的一项临床研究中提出并根据其研究者命名的。该项研究旨在评估UC非活动期患者的组织学指标与疾病复发的关系，对6个组织学参数进行评估，分别是急性炎症细胞浸润(固有层多核细胞)、隐窝脓肿、黏液分泌减少、上皮形态改变、慢性炎症细胞浸润和隐窝结构不规则，每一组织学参数根据不同程度被分为0～4级[5]。该研究得出结论：无论内镜下黏膜活动度如何，按照Riley评分评估的处于组织学活动期的患者与UC临床复发相关[5]。该评分体系较完整，6个组织学项目的评估较简单，易于在临床实践中应用。然而，该评分的局限性在于对组织学活动性的随意分级，未使用标准的四分界法。目前该评分已更名为“修正Riley评分”，修正后该评分转换为四级评分系统(表1)，评分范围从0分(无活动性炎症)～7分(重度活动性炎症)，其中1～3分代表轻度活动，4～6分代表中度活动，7分代表重度活动，评估更加标准化[6]。

表1 UC患者修正Riley评分

Langhorst等[7]人在研究18FDG PET-CT显像和磁共振显像(MRI)评估UC患者的组织学炎症活动度时，以Riley评分作为组织学参考标准，结果表明18FDG PET-CT显像和MRI可准确评估UC患者组织学活动度。Yamamoto-Furusho等[8]人在验证UC的新型疾病指数(Yamamoto-Furusho指数)时也应用Riley评分来评估其UC患者的组织学活动度。Lemmens等[9]人通过比较UC患者Mayo内镜评分与Riley评分、Geboes评分(GS)来探讨内镜与组织学的相关性及一致性，当UC患者处于缓解期和重度活动期时，Riley评分、GS与Mayo内镜评分显著相关，而在轻度活动性疾病中并没有得到相同结果。采用内镜和组织学联合评估的方式可以更准确的分析患者病情、有利于临床医生诊治及预测复发情况。

2 Geboes指数

Geboes指数(GS)是在2000年由Geboes等人提出的，旨在构建一个精细的评价系统，可以准确评估UC组织学活动，并指导其长期治疗[10]。该评分参考了已用于诊断和评估UC组织学活动度的不同评估系统，随后建立了6级评估系统，分别包括：0级，仅有结构改变；1级，慢性炎症浸润；2级，固有层中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润；3级，上皮层中性粒细胞浸润；4级，隐窝破坏；5级，糜烂或溃疡(表2)，各组内又分为0～3级或0～4级，评级越高表示疾病越严重。在所有组织学项目中，上皮损伤和隐窝脓肿的一致性最好(Kappa值>0.9)，且该评分的观察者间一致性良好[11]。有研究发现GS与内镜评分系统有很好的一致性，表明了它在临床实践中有潜在的应用价值。不可否认，内镜是诊断和评估UC疾病活动性的一个非常重要的工具，内镜和组织学之间有很好的相关性，所以内镜和组织学的结合会比单独内镜评估提示更准确的疾病活动程度，特别是对于内镜下黏膜处于缓解期的患者来说。

表2 UC患者Geboes指数

自该评分提出后就在许多临床试验中被应用，Alexandra等[11]人在探讨儿童UC患者的内镜与组织学关系时，通过比较Mayo内镜评分和GS并进行一致性及相关性分析，发现两者之间存在正相关关系，也陈述了GS系统在儿科患者中的临床应用价值。Ignacio等[12]人在探讨阿达木单抗(ADA)是否可诱导中重度活动期UC患者的组织学缓解时也应用了该评分，并得出GS≤3时可定义为组织学缓解。

2016年，Aranzazu等[13]人试图简化原始Geboes指数(OGS)，提出“Geboes简化指数”(GSS)。GSS囊括5个组织学活动分级，其中组织学项目仍来源于OGS，包括固有层的中性粒细胞、固有层的嗜酸性粒细胞、上皮中的中性粒细胞、上皮损伤(隐窝+表面上皮)，其中基底浆细胞增多症也被列为评估参数，因为它已被确定为UC复发的预测因子(表3)[14]。不同的是，GSS的0级包括OGS的0级和1级，这是为了对未显示出组织活动性炎症而已有活动性迹象的标本进行更准确的评估(包括隐窝分枝、隐窝萎缩或丢失)。OGS和GSS指数在评估组织学活动性观察者间的显示出良好的一致性(Kappa值分别为0.690、0.700)[13]。GSS有明确的分界点，方便临床应用且准确性高。但是OGS和GSS指数的主要缺点都是没有得到充分验证，部分组织学项目可能会阻碍其在临床实践中的常规使用。

表3 简化Geboes指数

3 Gupta指数

Gupta指数于2007年提出，旨在评估UC患者的组织学严重程度。该评分根据上皮/隐窝中性粒细胞浸润程度、糜烂、溃疡分为0～3级(表4)[15]。这一评分在日常临床应用中相对容易、方便快捷。然而，该评分系统评估UC组织学活动相对局限，因为只评估中性粒细胞浸润和上皮损伤。其他评价系统包括GS和Riley评分在内囊括的组织学项目较全面，包括结构变化、慢性炎症变化和固有层嗜酸性粒细胞浸润等[11]。因Gupta指数没有得到验证，所以很少在临床试验中应用。

表4 Gupta指数

4 Chicago评分

2013年，David等[16]人在研究免疫炎症对UC患者的结直肠肿瘤风险的影响时，提出了一个全新的组织学炎症活动评分，但是所纳入的组织学参数未经充分验证，包括急、慢性黏膜改变。Chicago评分分为5分级：0分，正常组织；1分，缓解期黏膜，包括结构扭曲和固有层单核细胞浸润等；2分，固有层中性粒细胞浸润增加，但未累及上皮(IE)；3分，上皮内中性粒细胞浸润而无隐窝脓肿；4分，<50%隐窝脓肿；5分，≥50%隐窝脓肿、糜烂或溃疡(表5)[16]。总体看来，该评分较其他评分来说易于临床应用，但是因为其未经过较好验证，所以并没有在国际上得到广泛认可推广。

表5 Chicago评分

5 Nancy组织学指数

Aude专家组提出的Nancy组织学指数(NHI)是第一个经过完全验证的UC组织学活动程度评价方案[17]。研发NHI的两个阶段为多元线性回归和Bootstrap过程，目的是创建一个与全球视觉评估(GVE)最匹配的指数。在第一阶段，多变量模型分析了临床实践中常使用的评分(GS)和根据专家意见选择的8个组织学项目。在8个候选项目中，经过反向选择和验证，最终选择了3个最能代表GVE的组织学项目：慢性炎症浸润、急性炎症浸润和溃疡。最后，根据临床相关性进行简化，每个组织学项目得到0～4级(表6)。在第二阶段，通过比较GS和GVE评分来评估NHI的可靠性。研究证明NHI在可靠性和反应性方面显示出非常好的观察者间一致性(>0.8)[17]。

表6 Nancy组织学指数

Fernando等[18]人发现NHI在预测组织学缓解和组织学活动方面具有较高的敏感性和特异性，而且和GS之间有很强的相关性。由于NHI具有更广泛的适用性，并且与GS、Robarts组织学指数和粪便钙卫蛋白(FC)水平一致性较强，所以该研究鼓励临床可系统地使用NHI来评估UC患者的组织学活动度。随后Vipul[19]使用Touchstone随机对照试验也对NHI进行了验证，也证明该指数具有很好的可靠性及反应性能。NHI最大的优点是它已经过充分的验证，并且选定的组织学项目都是从严格标准的方法中得出的，但是中性粒细胞和单核细胞等炎性细胞的浸润程度分界点缺乏特异性，需要进一步完善。

6 Robarts组织学指数

Robarts组织学指数(RHI)是在2017年提出的，它的提出背景是需要一个可以检测UC患者治疗前后组织学变化的评分系统[20]。通过比较GS和Riley评分的组织学项目，并应用100 mm视觉模拟评分(VAS)，从而提出一个可评估UC整体组织学炎症程度的评分，即RHI指数。最能预测VAS的OGS组织学参数被纳入RHI指数，包括：慢性炎症细胞浸润、固有层中性粒细胞浸润、上皮中性粒细胞浸润、糜烂或溃疡。上述四个组织学参数又分为4或5分级(表7)，最终得分为0～33分。RHI的组内相关系数“近乎完美”(>0.8)，RHI与GS、修正Riley评分的相关系数为0.75和0.84，而且RHI对VAS的变化有较高的反应性，两者相关系数在0.70以上[20]。RHI组织学项目的选择经过了科学严谨的过程，在OGS之内但排除在RHI指数之外的组织学项目都是与UC的慢性变化有关，如结构改变、隐窝破坏等，这些组织学项目短期内的药物反应性较差，且可能会长期存在，所以没有将其纳入。但是该研究的缺陷是未评估RHI指数的预后价值。Bruce等[21]人在研究中应用RHI和GS评估生物制剂治疗前后的组织学活动程度，发现维多株单抗会比阿达木单抗更容易诱导组织学缓解。但是这两种评分定义组织学缓解的UC患者数量有所不同，RHI评估组织学缓解的UC患者数量时高于GS，这可能是由于GS的分界点低于RHI指数的原因。

表7 Robarts组织学指数

7 ECAP评分

2015年，Marietta等[22]人提出ECAP评分，旨在高清晰度结肠镜成像技术(I-SCAN)的基础上建立一个更精细的组织学和内镜标准，并使用日本窄带成像技术(NBI)下UC内镜评估模式[23]，以便重新定义组织学炎症活动和黏膜愈合。I-SCAN可以详细表征UC患者的结肠黏膜，并提供更多关于黏膜活动的信息，研究发现Mayo评分为0分的大多数患者在I-SCAN上都有异常[24]。EACP评分是更详细的组织学评分，ECAP包括了炎症范围、慢性、急性活动、附加其他特点。它反应UC所有的组织学改变，包括的组织学参数：黏膜炎症范围、慢性改变(隐窝改变、潘氏细胞化生)；炎症活动(表明上皮、中性粒细胞浸润、隐窝炎、隐窝脓肿、基底浆细胞增多、糜烂、溃疡)；其他特征(固有层嗜酸性细胞浸润、淋巴滤泡/集合体)(表8)[22]。I-SCAN与EACP的相关系数较强(r=0.7)[24]。这一综合复杂的评分系统与New York Mount Sinai评分(NYMS)有很好的相关性(r=0.88)，并与I-SCAN黏膜和血管模式均有较好相关性[22]。

表8 ECAP评分

ECAP评分的优点是可以检测UC患者的低度炎症和黏膜愈合(Mayo评分=0分)的残留组织学异常。有研究建议更深层次的组织学缓解可以预测更好的临床结果[25]，EACP可以帮助临床医师更深入地了解组织学异常。然而，该评分纳入的组织学项目数量过多，并且缺乏对病变严重程度的具体定义，可能会限制其在日常临床实践中的应用。

8 小结与展望

UC的治疗方法不断升级，人类对生存质量的要求不断提高，已有相关研究提出“深度黏膜愈合”概念[26]，提示组织学愈合可能是UC终极治疗目标。临床与内镜的缓解只是UC的冰山一角，组织学炎症的持续存在会大大增加疾病的复发及癌症风险。尽管组织学在UC的发展过程中面临巨大挑战，但不可否认组织学是UC领域的一大跨步。组织学评估系统不断发展，在临床研究中已得到广泛应用。应用标准的组织学评估系统能准确评价UC患者的组织学活动度，但是目前UC缺乏国际通用的组织学评估系统，所以在组织学愈合成为最终治疗目标之前，还需进一步的研究。