肝癌患者药物洗脱微球经导管化疗栓塞术后继发感染的危险因素

杨慧杰，李海兰，梁思静，赵婷，彭朋，翟惠敏

全球癌症报告显示，肝癌发病率较高，2020年全球肝癌新发病例91万例，病死83万例。在我国，2020年肝癌新发病例约41万例，病死39万例，位居癌症相关死亡的第二位[1]。手术切除、血管介入治疗、消融治疗、肝移植、免疫治疗是原发性肝癌患者潜在的治疗方法[2]。肝癌起病隐匿且进展迅速，早期无明显症状，确诊时常已进展为中晚期，错过最佳手术切除时机。经导管动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是中期肝癌标准和有效治疗方法[3]。与最佳支持治疗相比，TACE能明显提高肝癌患者的生存期[4-5]，但也会受到术后并发症的限制，常见的并发症包括栓塞后综合征、感染、肝脓肿、急性肝肾功能衰竭、肝性脑病等[6]。术后继发感染是常见的并发症，一旦进展为肝脓肿，致死率高达13.3%～50.0%[7-8]。目前常用的TACE治疗方法有碘油肝动脉化疗栓塞术(conventional transarterial chemoembolization，cTACE)和药物洗脱珠肝动脉化疗栓塞术(drug-eluting bead transarterial chemoembolization，DEB-TACE)。接受cTACE治疗患者肝动脉化疗栓塞术后继发感染的危险因素已有研究，感染率最高可达35.24%[9]。然而，接受DEB-TACE治疗的患者肝动脉化疗栓塞术后继发感染的危险因素尚未见报道。尽管两种TACE技术均为治疗中晚期肝癌的成熟方法，但其所用栓塞剂及药物代谢动力学迥然不同[10]。因此，我们认为cTACE和DEB-TACE后术后继发感染的风险因素有差异。因此，本研究的目的是调查原发性肝癌患者DEB-TACE术后继发感染现状及危险因素，以期为DEB-TACE术后继发感染的预防和控制提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2016年1月至2018年3月在南方医科大学南方医院168例接受DEB-TACE治疗肝癌患者的病例资料，其中男性140例，女性28例，平均年龄(55.93±12.60)岁。纳入标准：①ECOG评分0～2分；②预期生存期>3个月；③代偿性肝功能(Child-Turcotte-Pugh分级A或B)；④接受DEB-TACE手术治疗患者。排除标准： ①继发性肝癌患者；②术前有局限性或全身性细菌感染证据；③术前7 d内应用免疫抑制药物治疗；④术前预防性使用抗生素；⑤合并其他手术的患者；⑥病例资料不全。本研究已获得南方医科大学南方医院医学伦理审查委员会的批准。

1.2 手术方法

在超声引导下，采用Seldinger方法将动脉导管插入股动脉，置入肝动脉进行血管造影。所有参与的肝脏肿瘤科医生都有DEB-TACE的经验。经DEB-TACE时，尽可能超选择肿瘤供血血管，于患者动脉内注射1～2 g DEB(江苏恒瑞药业有限公司CalliSpheres珠子)。术中使用DEB直径有50～100 μm、100～300 μm、300～500 μm三种规格，阿霉素的使用量为20～100 mg。术中DEB直径规格的选择及阿霉素的剂量是根据肿瘤的大小和血管情况来确定的。栓塞后加用或不加用明胶海绵/聚乙烯醇(PVA)颗粒栓塞。技术终点是大幅减少流向肿瘤的血供，同时避免完全闭塞。血管造影基本封堵肿瘤血管后，拔除导管并加压包扎6 h。患者DEB-TACE术后均行支持治疗并观察潜在的并发症。常规治疗包括水合作用、止吐、疼痛控制和监测肝功能变化。

1.3 收集指标

回顾性收集行DEB-TACE手术患者临床病例资料，主要包括：①患者的一般情况：年龄、性别、身体质量指数(Body mass index，BMI)、糖尿病史、TACE手术史、肝脏切除手术史；②疾病相关情况：门脉癌栓、肝外转移、胸腔积液、腹水、胆囊炎、最大肿瘤直径、肿瘤个数、Child-Turcotte-Pugh分级(CTP分级)；③术前检查结果：白蛋白水平(Albumin，ALB)、血红蛋白水平(Hemoglobin，Hb)；④手术相关情况：药物洗脱微球直径、是否加用明胶海绵/PVA颗粒；⑤术后患者感染情况。

1.4 感染判定标准

术后感染判定标准参照2001年中华人民共和国卫生部颁发的《医院感染诊断标准》[11]，其中术后30 d内出现的肺部感染、腹腔感染、胆道感染、腹膜炎、血流感染等判定为DEB-TACE术后感染。由两名调查者对感染的诊断独立确认，有任何分歧由一名医院感染管理专家进行确认。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 肝癌患者DEB-TACE术后继发感染情况

168例行DEB-TACE治疗肝癌患者术后继发感染20例，感染率为11.9%。其中腹腔感染9例，胆道感染2例，腹膜炎2例，肺部感染2例，败血症2例，肺部合并腹腔感染3例。感染组病原菌培养阳性率为30%(6/20)，病原菌包括大肠埃希菌(2例)、白色念珠菌(1例)、鲍曼氏/醋酸钙不动杆菌复合体(1例)、耐药肠球菌(1例)、肺炎克雷伯杆菌(1例)。感染组住院时长为17.00(10.50,21.00)d，未感染组住院时长为8.00(6.00,10.00)d，差异有统计学意义(Z=-5.434，P<0.001)。感染组住院总费用为63 091.24(59 274.15,78 535.62)元，显著高于未感染组的49 265.41(45 616.25,53 700.71)元，差异有统计学意义(Z=-6.225，P<0.001)，术后继发感染导致的住院总费用经济负担为13 825.83元。

2.2 肝癌患者DEB-TACE术后继发感染的单因素分析

单因素分析显示，感染组和未感染组性别、年龄、BMI、ALB、Hb、TACE手术史、糖尿病史、肝脏切除手术史、门脉癌栓、胆囊炎、最大肿瘤直径、肿瘤个数、CTP分级、药物洗脱微球直径比较，差异无统计学意义(P>0.05)；感染组和未感染组在腹水、加用明胶海绵/PVA颗粒、胸腔积液、肝外转移差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 肝癌患者DEB-TACE术后继发感染的单因素分析 [n(%)]

2.3 肝癌患者DEB-TACE术后继发感染的多因素分析

将单因素方差分析差异有统计学意义的变量纳入二元Logistic 回归分析，结果显示：腹水(OR=4.336，P=0.018)、加用明胶海绵/PVA颗粒(OR=8.792，P=0.002)、肝外转移(OR=9.561，P=0.001)是原发性肝癌行DEB-TACE手术患者术后继发感染的独立危险因素，见表3。

表2 多因素回归分析变量赋值结果

表3 肝癌患者DEB-TACE术后继发感染的多因素分析

3 讨论

根据肝癌巴塞罗那临床分期标准，经导管动脉化疗栓塞是治疗中期肝癌的金标准[12]。DEB-TACE通过将化疗药物加载到微球内部，缓慢释放化疗药物可以明显提高肝脏肿瘤局部化疗药物的浓度，同时有效降低患者全身药物浓度所导致的不良反应，亦可有效延长相关化疗药物的作用时间，提高治疗效果[13]。研究表明：DEB-TACE相较于cTACE对于中晚期原发性肝癌患者总体有效率、患者住院时间有其优势[14-15]。但两者均属于侵袭性操作，患者的免疫功能普遍低下，加之化疗药物的应用，其益处仍会受到术后并发症的限制，既往研究报道，DEB-TACE术后并发症的发生率高于cTACE[16-17]。部分文献涉及到TACE术后感染性并发症发生率的统计，但主要针对于cTACE手术患者，且不同报道间存在较大差异。本研究DEB-TACE肝癌患者术后继发感染共计20例次(占全部例次的11.9%)，感染部位常见于腹腔，以革兰阴性菌为主，大肠杆菌较为常见，其是引起胆道和腹腔感染的主要病原菌，来源主要是肠道，说明DEB-TACE术后继发感染有一定的趋向性，可能与内源性感染有关，在某些致病因素的诱导下菌群移位所导致。

本研究结果显示肝外转移、加用明胶海绵/PVA颗粒及腹水是引起肝癌行DEB-TACE患者术后继发感染的影响因素。肝癌的转移率较高，可通过血液、淋巴管或直接播散转移至局部组织或器官[18]。一旦发生转移，提示患者病情已进展到晚期。肝癌晚期患者病程长，肝功能受损严重，免疫力低下，术中化疗药物的使用易引起骨髓抑制，进一步导致患者免疫功能缺陷或下降，增加术后继发感染的风险。既往研究表明，腹水与腹膜炎发生密切相关[19]。合并腹水患者肠道的通透性增加，增加肠道内的细菌移位至腹腔的风险。而DEB-TACE术后肝脏肿瘤缺血坏死可进一步刺激腹膜炎症渗出，增加腹腔感染及腹膜炎发生的风险，这与秦喜竹等[20]研究结果相一致。本研究还发现术中加用明胶海绵/PVA颗粒是DEB-TACE术后继发感染的独立危险因素。Shin等[21]为期10年的单中心回顾性病例对照研究发现，术中加用明胶海绵/PVA颗粒是TACE术后肝脓肿发生的重要独立危险因素(OR=4.03，95%CI：2.30～7.05)。Sonomura等[22]在动物实验中发现，TACE术中加用明胶海绵/PVA颗粒可用于较大体积肿瘤的缺血性坏死。然而，加用直径较小的明胶海绵/PVA颗粒，可诱发肝梗死和胆管坏死，增加术后感染的风险。梁吉光[23]发现应用较小的颗粒进行补充栓塞时，患者不良反应发生率较高。受研究条件限制，在本研究中尚未考虑不同粒径大小栓塞颗粒与DEB-TACE术后继发感染的关系，可进一步研究证实。有部分研究认为，糖尿病史也是DEB-TACE术后继发感染的高危因素[24]，这与本研究结论不一致。究其原因发现：在本研究中大部分患者的术前血糖控制良好，提示医生对于血糖控制良好的患者术前可避免预防性抗生素的使用。

本研究显示合并腹水、加用明胶海绵/PVA颗粒、肝外转移是原发性肝癌行DEB-TACE手术患者术后继发感染的独立危险因素。从临床的观点来看，可帮助临床医生完善肝癌行DEB-TACE患者的术前管理。高感染风险的患者可以通过连续测定降钙素原和C反应蛋白水平作为感染的标志物，既往研究表明这两种标志物在感染的初始体征和症状出现之前已经上升[25-28]。本研究结果强调了一些医疗措施的重要性，这些措施可以降低TACE术后感染的风险，例如对伴有腹水的肝癌患者应给予保肝、白蛋白等治疗[29]。保肝药物以抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜等为主。药物洗脱微球栓塞使用栓塞颗粒做补充栓塞时，避免使用直径较小的明胶海绵/PVA颗粒，以防肝梗死和胆管坏死的发生。对于感染的高危患者，可预防性的使用抗生素[21,30]。

综上所述，本研究结果表明术后继发感染是DEB-TACE术后常见的并发症，发生率为11.9%。肝外转移、腹水、加用明胶海绵/PVA是术后继发感染的独立危险因素，应早期正确识别高危患者,从多方面采取预防措施进行干预，以降低术后感染的发生率，提高DEB-TACE手术治疗的安全性。本研究存在以下一些不足：首先，这是一项回顾性研究，可能受到信息偏倚的影响。此外，本研究纳入的患者数量相对较少，因此可能没有提供足够的统计能力来确定其他一些潜在相关的危险因素，未来应该进行一项具有相对较大研究人群的前瞻性研究，以证实本研究结果。