益生菌联合铋剂四联疗法治疗幽门螺杆菌感染消化性溃疡的疗效分析

汪慧霞,张彩凤,常勇生,韩宇

幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,H.pylori)是一种革兰氏阴性螺旋形微需氧细菌，感染了世界上一半以上的人口[1]。H.pylori是慢性胃炎、消化性溃疡[2]、远端胃癌和胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的主要危险因素[3]。因此，H.pylori感染的治疗具有重要意义。目前国内外共识推荐铋剂四联疗法作为初始治疗疗法[4]，但由于抗生素抵抗、药物相关不良反应等导致根除率下降，迫切需要寻找一种更好、更安全的替代疗法。益生菌如双歧杆菌、乳杆菌、酵母菌，已经在体外和H.pylori感染的实验模型中表现出抗H.pylori的活性[5]。其机制可能为通过调节炎性因子，减轻胃黏膜炎症，提高H.pylori感染根治的成功率[6]。因此本实验通过分析益生菌联合铋剂四联疗法在H.pylori感染消化性溃疡中的治疗效果，旨在为临床治疗提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2016年10月至2019年9月就诊于新乡医学院第一附属医院消化科的H.pylori感染的消化性溃疡患者255例，根据随机数字表法分为A组、B组、C组。A组85例患者，其中女性29例，男性56例，平均年龄(46.78±14.15)岁；B组85例患者，其中女性35例，男性50例，平均年龄(46.80±16.46)岁；C组85例患者，其中女性24例，男性61例，平均年龄(47.50±16.04)岁。三组性别、年龄差异无统计学意义(均P>0.05)。本研究经我院伦理委员会批准(审批号：2016206)，受试者知情同意并签署知情同意书。

1.2 入选标准

1.2.1 纳入标准 ①胃镜检查示消化性溃疡患者；②13C或14C-尿素呼气试验(13C-UBT或14C-UBT)，任何一项阳性即判定为H.pylori感染；③既往未接受过正规根除H.pylori治疗。

1.2.2 排除标准 ①妊娠或哺乳期妇女；②有相关药物禁忌症；③近2～4周内服用过铋剂、益生菌、质子泵抑制剂、抗菌药物、具有杀菌作用的中药等；④心、肝、肾功能不全者。

1.2.3 终止标准 ①治疗期间出现严重不良反应；②治疗效果差，无法继续进行试验；③治疗期间妊娠；④未能遵医嘱服药治疗。

1.3 研究方法

1.3.1 A组(含铋剂四联疗法) 枸橼酸铋钾胶囊(苏州东瑞制药有限公司，国药准字H10983158，规格：300 mg×24粒/盒)600 mg/次，2次/d；雷贝拉唑钠肠溶片(珠海润都民彤制药有限公司，国药准字H20050228，规格：10 mg×4粒/盒)10 mg/次，2次/d；克拉霉素片(丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H10960227，规格：250 mg×6粒/盒)500 mg/次，2次/d；阿莫西林胶囊(昆明贝克诺顿制药有限公司，国药准字H53021880，规格：500 mg×16粒/盒)1 000 mg/次，2次/d，疗程共14 d。早晚餐前30分钟口服枸橼酸铋钾胶囊、雷贝拉唑钠肠溶片，早晚餐后口服克拉霉素片及阿莫西林胶囊。

1.3.2 B组(布拉氏酵母菌胶囊联合含铋剂四联疗法) A组用药基础上联合布拉氏酵母菌胶囊(法国百科达药厂，批准文号：s20150052，规格：250 mg×10粒/盒)500 mg/次，2次/日，疗程共14 d。早晚餐前30分钟口服布拉氏酵母菌胶囊(与抗菌药物间隔至少2 h交替服用)。

1.3.3 C组(双歧杆菌乳杆菌三联活菌片联合含铋剂四联疗法) A组用药基础上联合双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(内蒙古双奇药业股份有限公司，国药准字S19980004，规格：500 mg×12粒/盒)2 000 mg/次，3次/日，疗程共14 d。早晚餐前30分钟口服双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(与抗菌药物间隔至少2 h交替服用)。

以上14 d疗程完成后，A组、B组、C组患者均继续服用雷贝拉唑钠肠溶片(10 mg/次，1次/日)治疗28 d。

1.4 观察指标及疗效判断标准

1.4.1 血清白细胞介素-17(interleukin 17,IL-17)、干扰素-γ(Interferon-γ,IFN-γ)变化情况 抽取患者空腹状态下外周静脉血，离心20 min(转速3 000 r/min)分离血清，以酶联免疫吸附法检测血清IL-17、IFN-γ，试剂购自美国Sigma公司，检测仪器为德国BAYERADVIO2400全自动生化分析仪，检测操作严格按照仪器使用规范及试剂盒说明书进行。

1.4.2 临床症状评分 于治疗前后评估患者消化道症状，包括腹痛、反酸、腹胀、纳差，按照严重程度分别计0～3分，分值越高则表示症状越严重，计算各症状评分之和[7]。

1.4.3 临床疗效 治疗完成后4周再次复查胃镜，评估标准为[8]：①痊愈,胃镜检查发现黏膜水肿消退，溃疡面形成瘢痕或者消失，周围组织炎症消失，患者没有相关临床症状和体征；②显效,胃镜检查发现周围组织炎症明显减轻，溃疡面消失，患者临床症状和体征明显缓解或全部消失；③有效,胃镜检查发现周围组织炎症减轻不明显，溃疡面缩小50%以上，患者临床症状和体征显著缓解；④无效,胃镜检查发现溃疡面缩小不到50%，患者临床症状无明显改善。总有效率=(痊愈+显效+有效)/总例数×100%。

1.4.4H.pylori根除率H.pylori根除成功的标准为：治疗完成后4周空腹行13C-UBT或14C-UBT[4]，结果为阴性者。

1.4.5 不良反应发生情况 观察并记录患者治疗期间出现的药物相关不良反应。

1.5 统计学方法

2.1 患者血清IL-17、IFN-γ变化比较

所有入选患者中按要求完成治疗者共有243例，完成率95.29%。三组治疗前血清IL-17、IFN-γ水平差异均无统计学意义(均P>0.05)。三组治疗后血清IL-17、IFN-γ明显低于治疗前(均P<0.05)，B组、C组治疗后血清IL-17、IFN-γ低于A组(均P<0.05)，B组治疗后血清IL-17、IFN-γ低于C组(P>0.05)，见表1。

表1 血清IL-17、IFN-γ水平变化比较

2.2 患者临床症状评分比较

三组治疗前临床症状评分差异均无统计学意义(均P>0.05)。三组患者治疗后临床症状评分均低于治疗前(均P<0.05)。B组、C组治疗后症状评分低于A组，(均P<0.05)。B组治疗后症状评分低于C组(P>0.05)。见表2。

表2 临床症状评分比较分)

2.3 患者临床疗效比较

B组、C组总有效率明均显高于A组(均P<0.05)。B组总有效率高于C组(P>0.05)。见表3。

表3 三组的总有效率比较 [n(%)]

2.4 复查13C-UBT或 14C-UBT结果

按ITT分析及PP分析，B组及C组的根除率均大于A组(均P<0.05)，B组的根除率大于C组(P>0.05)。见表4。

表4 三组 H.pylori根除率比较 [%(n/N)]

2.5 不良反应发生情况

A组患者有6例出现不良反应，B组、C组患者均有5例出现不良反应，均较轻微，三组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 三组不良反应发生率比较 [n(%)]

3 讨论

消化性溃疡是一种非常常见的疾病，其中2/3消化性溃疡的患者没有临床症状。有症状的患者主要表现为上腹痛，可能与消化不良[10]、腹胀、恶心或早饱有关[11]。大多数患者消化性溃疡与H.pylori和非甾体抗炎药的使用有关[12]。目前，Maastricht五国共识建议使用基于铋的四联疗法或非铋联合疗法(PPI、阿莫西林、克拉霉素和硝基咪唑)治疗H.pylori感染10～14 d，以达到>90%的根除率[13]。然而，随着抗生素的广泛和不当使用，H.pylori对抗生素耐药性不断增加，H.pylori根除率持续降低，并且细菌毒力增强，药物不良反应及患者依从性降低等进一步降低了根除效果[14]。因此，本研究旨在确定益生菌联合铋剂四联疗法对H.pylori感染消化性溃疡患者血清炎性因子、临床症状评分、临床疗效的影响以及对不良反应发生情况进行分析，为益生菌在临床实践中的应用提供依据。

H.pylori在人胃内定植于胃上皮细胞附近，并诱导慢性炎症[15]。H.pylori感染的局部炎症的特点是中性粒细胞和特异性淋巴细胞渗入胃黏膜，以及各种细胞因子的产生，如IL-17和IFN-γ等[16]。IL-17可以导致中性粒细胞在H.pylori感染的胃上皮细胞的迁移和激活，促进H.pylori感染过程中消化性溃疡的形成[17]。IFN-γ是TH1细胞分泌的细胞因子，可以促进胃部的炎性反应，导致H.pylori感染进一步加重，促进胃肠黏膜萎缩性改变、肠化生、消化性溃疡、甚至癌症的形成[18]。本研究发现，B组、C组IL-17、IFN-γ较治疗前、A组明显下降，差异具有统计学意义(均P<0.05)。B组IL-17、IFN-γ下降程度大于C组，但差异无统计学意义(P>0.05)，提示益生菌联合铋剂四联疗法可以明显降低消化性溃疡患者IL-17、IFN-γ水平，对消化性溃疡的愈合具有积极作用。

在本研究中，B组、C组临床症状评分改善程度及临床疗效均明显高于治疗前及A组，其机制可能为益生菌可以降低胃部活动，调节促炎和抗炎细胞因子之间的平衡，并且能够释放生物活性分子稳定胃肠黏膜屏障，促进胃肠黏膜修复，减轻患者临床症状[19-20]。这与蒋俊艳[21]、莫雅娴[22]等研究结果一致。但B组、C组临床症状评分及临床疗效无明显差异，考虑布拉氏酵母菌与双歧杆菌、乳杆菌在改善患者临床症状与促进消化性溃疡愈合方面效果大致相同，无明显差异。

在H.pylori根除率的ITT、PP分析中，B组明显高于A组，这与Hassan Seddik[23]等研究结果一致。布拉氏酵母菌体积(约10 μm)是常见益生菌菌株的10倍，较大的体表面积能够更好的粘附病原菌，干扰H.pylori在胃黏膜的定植。它们通过与上皮细胞结合，增强胃黏膜的屏障作用，抑制H.pylori的定植和粘附，并刺激黏蛋白的产生[24]，从而提高治疗的成功率[25]。布拉氏酵母菌还可刺激机体分泌IgA和免疫球蛋白，促进过氧化氢、短链脂肪酸等抗菌物质的释放，抑制H.pylori的生长、繁殖[20, 26]。在H.pylori根除率的ITT、PP分析中，C组明显高于A组，这与Wang[27]、Yu[28]等研究结果一致。双歧杆菌乳杆菌三联活菌片是由长型双歧杆菌、保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌组成的复合制剂。乳杆菌在生长代谢过程中能分泌大量的抗菌肽，通过阻断三羧酸循环途径使H.pylori失去生长繁殖的能量，抑制H.pylori的生长。还可以通过调节TNF-α和IL-8[29]等，阻断促炎途径，抑制H.pylori感染后的免疫反应，降低H.pylori致病性[30]。同时，研究结果表明B组H.pylori根除率大于C组，但差异无统计学意义，其原因可能为B组、C组所用益生菌对H.pylori的根除能力大致相同，导致两组患者H.pylori根除率无明显差异。

在不良反应方面，B组、C组均低于A组，但差异无统计学意义，提示益生菌联合铋剂四联疗法根治H.pylori感染，安全性较好，无明显药物相关不良反应。

综上，布拉氏酵母菌胶囊、双歧杆菌乳杆菌三联活菌片联合铋剂四联疗法能显著改善患者临床症状、提高临床疗效及H.pylori根除率，且无明显药物相关不良反应，对临床应用有一定的指导价值。