高原慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压TNF-α、组织因子与凝血功能的研究进展

武媚曼，华 毛

(1.青海大学研究生院，青海 西宁 810000；2.青海大学附属医院 呼吸内科，青海 西宁 810001)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一持续性气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限多呈进行性发展，与气道和肺组织对香烟烟雾等有害气体或者有害颗粒的异常慢性炎症反应有关。COPD是呼吸系统疾病中的常见病、多发病，是全世界范围内发病率和死亡率最高的疾病之一, 为患者、家庭及社会带来了沉重的经济负担。据全球负担研究项目估计，2020年COPD将居全球死亡原因的第3位[1]。肺动脉高压是COPD进展为肺心病的关键过程，研究结果显示COPD患者的病死率与是否存在肺动脉高压有着密切的相关性[2]，肺动脉高压可直接影响COPD患者病情的进展。COPD病理生理过程中, 常伴有低氧血症, 低氧会引起肺血管内皮功能障碍, 肺血管内皮的收缩因子和舒张因子分泌失衡, 导致肺血管的收缩痉挛、血管床减少、血管阻力增加，进而形成肺动脉高压[3]。COPD合并肺动脉高压患者由于持续性气流受限, 长时间缺氧、高碳酸血症等损伤肺组织结构, 增加肺血管阻力, 造成肺动脉血管收缩痉挛, 加剧肺动脉高压[4]。肺动脉高压是COPD常见的并发症[5]，既往多个研究报道，肺动脉压力和COPD的严重程度具有相关性，COPD合并肺动脉高压的发生率在30%～70%[6]。除此之外，COPD的并发症如慢性肺源性心脏病及心功能不全与肺动脉高压明显相关, 严重影响COPD患者的预后和生活质量[7]。

高原地区由于其特殊的地理环境，具有低压、低氧、干燥、寒冷的气候特点，即便是高原健康人，依然会有低氧性肺动脉高压[8]。低氧是COPD发生的重要因素，长期持续性低氧血刺激会使红细胞增加，血液黏稠度增加, 同时伴有血管缺氧痉挛和血管内皮细胞的损伤。高原低氧会加重呼吸系统疾病。此外，近年来研究发现, 炎症因子的浸润及凝血功能的异常也与COPD的发生发展密切相关[9], 随着病情的发展, 肺动脉压力逐渐升高。有研究表明炎症因子水平的升高预示着肺动脉高压患者的不良预后[10]。但对于低氧所致的炎症因子与凝血功能的异常在COPD合并肺动脉高压疾病的发生、发展中的作用依然是目前学者们关注的重点，本文旨在从以下几个方面来阐述。

1 COPD合并肺动脉高压与低氧、炎症、凝血的关系

1.1COPD合并肺动脉高压与低氧的关系 肺动脉高压主要特征是肺动脉血管重构和肺血管阻力的增加[11]。传统观念认为COPD合并肺动脉高压的主要原因是由于低氧刺激所致的肺血管收缩引起的，低氧使血管平滑肌细胞膜对Ca2+通透性增加，细胞内Ca2+含量增多，其肌肉兴奋-收缩藕联效应增强，直接导致肺血管平滑肌收缩，并产生多种生长因子，刺激肺血管平滑肌，使内膜增生，导致肺血管重塑[12]。此外，长期低氧导致血红细胞增多、血液黏稠度增加及肺小动脉内血栓形成也是肺动脉高压发生和发展的原因。目前有研究者发现缺氧诱导因子(HIF)在低氧性肺动脉高压的发生中起着核心作用，它是一类调控转录活性的核蛋白，可以作用于缺氧反应过程中的很多靶基因，并参与了缺氧条件下肺血管的重塑[13-14]。低氧情况下内皮细胞的HIF的高表达可引起下游许多血管活性因子的表达，包括内皮素、成纤维细胞生长因子(FGF)、和血管内皮生长因子(VEGF)等，导致低氧性肺血管收缩和肺血管结构重建。有实验证明HIF基因存在部分缺陷的小鼠，长期处于低氧环境中，它们的肺血管重塑情况较对照组明显要轻[15]。

1.2COPD合并肺动脉高压与炎症因子的关系 肺动脉高压发生时出现免疫应答适应不良，进而产生血管周围炎性细胞浸润和各类因子的异常增多。炎症反应是具有血管系统的活体组织对各种损伤因子的刺激发生的以防御反应为主的基本病理过程。在炎症反应的过程中往往会产生很多炎症因子参与介导。目前关于已有很多研究证明炎症因子如肿瘤坏死因子(TNF)α、白细胞介素(IL)6，成纤维细胞生长因子2(FGF-2)、IL-8、C型反应性蛋白(CRP)等在COPD合并肺动脉高压具有相关性，但其具体机制尚不明确。有研究指出FGF-2和 IL-6可被IL-1激活后协同作用引发肺血管成纤维细胞的增殖，导致血管外膜重构。某些因子的异常激活常提示病情恶化及预后不佳[16]。TNF-α能诱发炎症反应，促进肉芽肿形成和组织纤维化，降低肺动脉平滑肌细胞前列腺素的产生[17]。Sutendra等[18]研究发现肺动脉平滑肌细胞的增值与TNF-α水平升高相关，从而促进肺血管的重塑，导致肺动脉高压的发生。部分研究发现TNF-α在COPD中表达上调，它也可作为判断COPD病情发展的严重程度及预后的指标[19-20]。

1.3COPD合并肺动脉高压与凝血功能的关系 肺动脉高压是以肺血管阻力持续增加为特征且具有潜在致命性的慢性肺血管疾病，慢性低氧引起的肺动脉高压是其发病机制的关键环节, 也是造成临床病情恶化、死亡率升高的独立危险因素, 同时血液高凝状态及肺部微小血栓形成也是造成肺动脉高压发生的重要原因。在低氧刺激下血管内皮细胞受损, 引起血管性血友病因子vWF分泌到血浆中, vWF和纤维连接蛋白一起与血小板膜上的糖蛋白GPⅡb-Ⅲa结合, 促使血小板黏附和聚集, 同时vWF作为凝血因子Ⅷ的载体蛋白, 使凝血活性增高, 血液形成高凝状态[21]。血管性血友病因子(PAI-1)为组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)抑制剂, 它可与t-PA形成1∶1复合物形式灭活t-PA, 从而促进血栓形成[22]。高原处于长期低氧状态，刺激机体的凝血功能发生异常从而导致血液高凝状态，其低氧刺激引起的红细胞增多症更会加剧血液高凝，在肺动脉高压的形成过程中发挥着重要作用。

2 COPD合并肺动脉高压中炎症因子与凝血功能的关系

近年有临床和病理学证据均表明COPD存在血栓前状态，可表现为血小板活化及凝血功能亢进等。炎症因子在凝血及纤溶系统系统中发挥重要的作用，其不仅可以诱导凝血系统表达炎症因子，也能介导和调节炎症反应。炎性细胞的浸润、炎性因子的聚集可激活补体系统，增加细胞表面黏附分子的表达，增强氧化应激反应。炎症因子会诱导炎性趋化，中性粒细胞聚集于炎症部位并产生大量自由基、活性氧和一氧化氮等，直接或间接损伤血管内皮细胞，抑制血管内皮修复，导致血管高通透性，引起血小板的聚集、黏附，进一步激活机体凝血系统，加剧凝血异常，使机体呈现高凝状态，进一步扩大炎症反应和凝血过程[23]。COPD患者存在凝血及纤维蛋白溶解功能异常，气道及全身的炎症的反应常常是COPD系统性表现，而凝血功能异常可能只是COPD肺外表现之一，在导致COPD凝血功能发生改变的因素中，炎症因素可能占主导性作用[24]，机体出血和血栓形成的发生可从凝血功能的改变来做出判断，而直接参与并促进疾病发生、发展的可能是炎症因子。

2.1TNF-α与凝血功能的关系 TNF是介导炎症反应的重要因子，最初发现其能造成肿瘤组织坏死而得名，分为TNF-α、TNF-β。其中TNF-α是由巨噬细胞分泌的一种细胞因子, 具有杀伤和抑制肿瘤细胞, 促进中性粒细胞吞噬, 抗感染, 促进细胞增殖和分化等作用。TNF-α可调节IL-6等细胞因子分泌, 增加毛细血管通透性、减少肠道血流, 其过度分泌导致过强的炎症反应, 引起血流动力学严重紊乱, 微循环和细胞功能障碍；还可介导血管内皮细胞损害, 剌激其释放大量组织因子, 损害毛细血管抗凝功能, 导致微血栓形成[25]。TNF-α是介导人体免疫与炎症反应的重要因子, 参与了多种疾病凝血功紊乱的发生发展。在病理情况下，TNF-α作用于血管内皮细胞和单核巨噬细胞后，使其分泌大量IL-6并进入血液循环系统，诱导内皮细胞表达凝血因子，促进凝血过程的激活，引起凝血级联反应，促进组织细胞合成并释放大量TNF-α使血液处于高凝状态[26-27]。戴艳芝等[28]研究表明TNF-α与心房颤动伴凝血功能异常相关。李少昆等[29]研究显示肺癌患者体内血清TNF-α水平与凝血指标具有相关性。

2.2组织因子与凝血功能的关系 组织因子是外源性凝血途径的启动子，外源性凝血途径是启动凝血的最关键环节[30]。组织因子主要通过和凝血因子Ⅶ/Ⅶa结合发挥凝血作用, 它在与Ⅶa形成复合物后会加速激活凝血因子Ⅹ, 而且可以通过激活凝血因子Ⅸ促使凝血因子Ⅹ转化为Ⅹa, 这一系列机制均会导致凝血酶的生成[31-32]。组织因子具有信号活性，通过蛋白酶激活的受体可与其他凝血因子协同促进多效性炎症反应[33]。组织因子分布具有组织特异性：血管外成分含量较高，生理状态下，血浆组织因子的含量很低，一般为30 pg/ml[34]，与血液直接接触的细胞不表达组织因子，在病理情况下，致病因素可诱导循环中单核细胞表达组织因子，包括组织损伤、恶性肿瘤和心血管疾病等因素，使血液循环中组织因子水平显著增高[35]。组织因子参与了凝血级联反应，其介导的凝血-炎症交叉反应, 互相激活, 互相促进, 形成炎症-凝血-血栓循环。已有体外细胞学实验表明在炎症因子的刺激下单核细胞水平会上调并表达组织因子[36]。COPD并发的肺动脉高压发生特征性血管重构时，常伴随着血液高凝状态的改变，但其具体机制未明。组织因子在骨骼肝、脾中表达量较少, 在肠、肾和子宫中表达量中等, 但在肺上皮细胞、脑组织、心脏心肌细胞和胎盘内皮细胞表达量较高[37]。赵晟等[38]研究表明组织因子的异常表达与低压低氧性肺动脉高压高凝状态及肺血栓形成相关, 外源性凝血途径可能在高凝机制中起到重要作用。组织因子表达与抗凝血酶和纤溶酶原之间存在显著的相关性[39]。

3 研究前景与展望

COPD合并肺动脉高压伴随着血液高凝状态的改变，炎症因子在COPD及肺动脉高压的病理机制中发挥着至关重要的作用，目前已有相关研究证明了TNF-α、组织因子参与了急性冠脉综合征、多种恶性肿瘤中血液高凝状态的发生、发展，但关于TNF-α、组织因子在COPD合并肺动脉高压患者血液高凝状态的研究较少，高原地区尚无相关报道。故探讨高原地区血清炎症因子与凝血功能及肺动脉压等的相关性, 发现炎症反应在凝血及肺动脉高压中的作用，可以为COPD合并肺动脉高压的早期干预、治疗及风险评估提供新的生物标志物。为高原地区COPD患者早期诊断、早期治疗及预防肺动脉压的发生发展提供理论依据。