肝硬化顽固性腹水的治疗

佟印妮，黄艳册，郑吉敏

(1.华北理工大学 研究生学院，河北 唐山 063210；2.河北省人民医院 消化科，河北 石家庄 050051；3.河北北方学院 研究生学院，河北 张家口 075000)

肝硬化腹水的形成主要是由门静脉高压、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)异常激活、低蛋白血症等方面共同作用的结果[1]。腹水形成后，肝硬化患者的1年死亡风险在15%左右，而5年内的病死率高达44%，腹水患者5年内发展为顽固性腹水(refractory ascites, RA)的概率约16.7%[2]。RA会大大增加肝硬化患者的病死率，故应及时发现RA并对其进行针对性治疗。EASL指南推荐的肝硬化RA诊断标准为[3]：(1)大剂量利尿剂(螺内酯400 mg/d, 呋塞米160 mg/d)和限钠饮食(氯化钠低于5 g/d)治疗至少1周无应答；(2)出现与利尿剂相关的严重并发症或不良反应。但目前国内外针对RA的诊断标准在利尿剂剂量方面尚未达成一致，我国RA的诊断标准如下[1]：(1)大剂量利尿剂(螺内酯160 mg/d, 呋塞米80 mg/d)治疗超过1周或间断行放腹水联合白蛋白治疗2周腹水无明显变化；(2)出现不易控制的与利尿剂相关的并发症或不良反应。本文将对RA的治疗现状做一概述。

1 一线治疗

1.1一般治疗 首先应明确腹水形成的病因，尽可能从病因上治疗肝硬化腹水，如戒酒、抗病毒治疗等。其次要限制钠盐的摄入，限盐有利于减少腹水的形成，而长期限盐又会加重营养失调并引起低钠血症。低钠血症会导致RAAS系统过度激活，最终使腹水更加难以控制，故应结合RA患者的实际情况，合理限盐[4]。

1.2常规利尿剂治疗 肝硬化RA患者单用常规利尿剂治疗效果较差。呋塞米与螺内酯联合使用的疗效及安全性要高于单独使用螺内酯。螺内酯的常规用量上限为100 mg/d，最大剂量不超过400 mg/d；而呋塞米常规用量上限为80 mg/d，最大剂量不应超过160 mg/d[1]。

2 二线治疗

2.1新型利尿剂 近年来常用于治疗RA的新型利尿剂托伐普坦是一种口服的血管加压素V2受体拮抗剂。它可增加水的排泄，而不改变电解质水平[5]。托伐普坦可显著增加初始尿量，且疗效不受血清白蛋白水平的影响[6]。Hiramine等[7]研究表明，长期使用托伐普坦可以提高肝硬化RA患者的生存率，在治疗早期血清白蛋白和总胆固醇的水平会增加，可改善患者的营养状况。肝硬化RA患者常合并低钠血症，血钠水平越低，往往提示病情越严重，预后越差，故应及时发现并纠正低钠血症。一项多中心队列研究认为托伐普坦可以改善失代偿期肝硬化患者的低钠血症，可提高其短期生存率[8]。托伐普坦对RA，尤其是伴有低钠血症的RA患者治疗效果显著，并可减少大剂量常规利尿剂(螺内酯、呋塞米)的使用。但目前尚需要更多关于托伐普坦对肝硬化RA疗效、用量等方面的大数据临床研究，使其更好地应用并指导肝硬化RA伴/不伴低钠血症的治疗。

2.2收缩血管活性药物

2.2.1特利加压素 特利加压素是一种血管加压素类似物，既往常用于肝硬化患者食管胃底静脉曲张破裂出血的治疗，最近也已在RA中进行了研究。邢枫等[9]通过多中心、非随机临床对照试验将111例符合条件的肝硬化RA患者行2周临床治疗，并对其进行4周随访发现，在常规使用利尿剂、白蛋白等治疗的基础上，加用特利加压素组的患者可明显增加肝硬化RA患者平均动脉压与24 h尿量, 改善肾功能及促进腹水消退, 对合并急性肾损伤患者的作用更为显著。特利加压素还可以改善全身炎症反应综合征患者的肾功能并逆转I型肝肾综合征[10]。

2.2.2米多君 米多君是α1肾上腺素能受体激动剂。研究发现在常规利尿剂治疗的基础上加用米多君可提高肝硬化RA患者的反应率，有助于控制腹水，显著增加尿量及平均动脉压，但是否可以增加患者的生存率尚存在争议[11-12]。目前国内外关于米多君治疗RA的研究有限。

2.3大量抽腹水(large volume paracentesis, LVP) LVP是一种相对安全，且操作简单，可有效、快速治疗腹水的方法，常可用于门诊治疗。但LVP只能暂时缓解RA患者腹胀等症状，不能从根本上治疗RA，对患者的生存率无明显改善，而且还可能会增加营养不良的风险。Lin等[13]对163例腹水患者，其中包括142例术前INR>1.5，55例术前血小板计数低于50×109g/L的患者行LVP治疗，在术中及术后均未发现明显手术相关的出血或并发症，故术前可能无需长时间纠正INR水平及血小板减少症。有些患者在LVP术后可能会出现穿刺后循环功能障碍(post-paracentesis circulatory dysfunction, PPCD)，PPCD 具有潜在的进展性，治疗选择有限，因此需要积极的预防PPCD的发生。白蛋白是临床上预防PPCD最常用的方法，EASL指南建议每放1 L腹水，输注8 g白蛋白[3]，但有研究表明半剂量白蛋白(4 g/L)预防PPCD效果与其类似[14]。

2.4输注白蛋白 白蛋白输注疗法可以通过纠正低蛋白血症来减轻腹水。Di Pascoli等[15]通过对70例肝硬化RA患者的前瞻性研究发现，长期使用白蛋白(每周20 g)治疗组患者24 个月累积病死率明显低于对照组(41.6% vs 65.5%；P=0.032)，且肝性脑病、自发性细菌性腹膜炎和其他感染的发生率也低于对照组。但白蛋白价格昂贵，长时间输注会给患者带来沉重的经济负担。

2.5经颈静脉肝内门静脉分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS) TIPS是经颈静脉入路，在门静脉的分支与肝实质内肝静脉分支之间建立人工分流通道，可有效降低门静脉压力，常用于治疗肝硬化门静脉高压引起的食管胃底静脉曲张破裂出血和RA等。Salerno等[16]在比较TIPS与LVP联合白蛋白治疗肝硬化腹水疗效的研究中，发现TIPS组腹水控制得更好，且明显减少了LVP的次数，提高了患者的生存率。既往研究表明TIPS术后易引起肝性脑病[17]。2019年中国门静脉高压TIPS实践指南指出，应用TIPS专用支架或从门静脉左支建立分流道等可以降低TIPS术后肝性脑病的发生[18]。裸金属支架TIPS长时间置于体内，易发生堵塞。而聚四氟乙烯(polytetraflfluoroethylene, PTFE)覆膜支架可产生更高的通畅率，降低支架阻塞的发生率，减少血栓形成及内膜增生，提高患者的生存率[17]。Bucsics等[19]研究发现与反复LVP联合白蛋白治疗肝硬化RA相比，ePTFE-TIPS可以更好地控制腹水，且改善RA患者的1年生存期，而肝性脑病的风险并未明显增加。但传统的覆膜支架与裸金属支架相比顺应性较差，易引起肝静脉或门静脉端"盖帽"，而导致分流道闭塞[20]。近年，我国学者使用Viabahn支架行个体化TIPS治疗RA, 可有效降低分流道失功率及TIPS术后肝性脑病发生率且RA缓解率高达87.5%[21]。目前关于TIPS用于治疗肝硬化RA的长期生存效益及是否会增加肝性脑病的风险尚存在争议，需要更多的临床研究及制定个性化的TIPS治疗方案，以更好的治疗RA，减少并发症的发生。

3 三线治疗

3.1自动化低流量腹水泵(alfapump, AP) AP又称阿尔法泵，是近年来研制出的治疗RA的新技术。AP是一种可在体外充电的皮下植入式装置，可通过膀胱不断排泄腹水，该设备在腹腔和膀胱中装有传感器, 可对腹水进行个性化处理。但AP是向人体内植入异物，故容易发生感染。一项随机对照试验表明，与LVP相比，AP减少了RA患者对LVP的需求，并改善了生活质量和营养状况[22]。Wong等[23]也证实AP可有效减少RA患者对LVP 的需求，此外，腹水的控制情况和生活质量也都得到了显著改善，但植入AP的患者中至少有40%发生了感染。常规预防性使用抗生素可能减少细菌感染发生次数[23]。AP仍需要进行技术和程序方面的改进，以减少不良反应和再次干预的发生率。

3.2腹水浓缩回输治疗(concentrated ascites reinfusion therapy, CART) CART是将腹水中的中、小分子及水滤过，浓缩后的腹水回输至腹腔。CART是临床上用于治疗RA的常用方法之一。一项回顾性研究发现，CART可以使RA患者白蛋白、总蛋白和肾小球滤过率显著增加[24]。发烧和滤过膜堵塞是CART的常见不良反应，研究发现在行CART前注射类固醇激素可以预防体温升高、降低发热频率[25]。Yoshizawa等[25]采用外部压力式过滤方法构建了改进的CART系统，它可以通过监测滤过速度及压力的变化，判断滤过膜是否堵塞，并执行滤过膜的清洗功能；这种改良的CART系统可以一次性最大限度地处理6 L的腹水，且能将更多的自身蛋白回输至体内。CART是治疗腹水的新技术，我国对其在RA中的应用报道有限，未来需要更多的临床研究及系统的改进，以减少其不良反应，更好的用于临床中腹水的治疗。

3.3肝移植 肝移植是逆转门脉高压并治愈肝硬化的唯一方法。肝移植后，由于腹水形成引起的肝脏病理生理功能的破坏需要一段时间才能完全逆转，所以仍必须坚持低钠饮食，直到腹水消除为止。肝移植供体较少、价格昂贵，且移植后并发症较多，故限制了其临床应用。

3.4其他 腹腔-静脉分流术治疗RA的并发症较多，目前已很少使用。肾脏替代治疗临床应用及研究较少。

4 联合治疗

当RA单一治疗不能达到满意效果时，常可采用联合治疗方案。研究发现CART联合特利加压素能有效减少RA患者腹水量、改善肝肾功能、缩短住院时间[26]；CART联合间断性白蛋白输注治疗RA的长期有效控制率为90%, 患者1、2、3年生存率分别为100%、95%、80%[27]。在常规利尿剂的基础上加用特利加压素和白蛋白或加用米多君均可提高RA反应率，有助于控制腹水[9, 11]。故临床医生应根据患者的情况，采取个性化治疗方案，以提高RA患者的生存率，减少不良反应的发生。

5 其他治疗方案

利福昔明、可乐定、非选择性β受体阻滞剂、奥曲肽等虽未在我国肝硬化RA的治疗指南中明确提出，但国内外已有不少研究发现这些药物在RA治疗中存在明显的益处，其有望成为RA治疗的新方法。

5.1利福昔明 利福昔明是利福霉素的衍生物，是一种广谱抗生素。Kalambokis等[28]发现利福昔明改善了肝硬化腹水患者门静脉高压症的高动力循环状态和肾功能，显著提高了肾小球滤过率，降低了肾素-醛固酮轴活性，降低了内毒素、IL-6和TNF-α的水平。近期也有研究发现，与对照组相比，加用利福昔明200 mg 2次/d，治疗2周组的RA患者体重明显降低，腹水消退显著，改善了患者6个月的生存率，降低了肝硬化RA患者的全身炎症反应，上述作用机制可能是通过调节肠道细菌的结构和功能实现的[29]。肝硬化RA患者易并发自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征等，并发症的出现会加重RA的症状，影响患者的生活质量及预后，长期服用利福昔明有望减少并发症的发生，改善RA患者肠道微生态环境，提高患者的生存率，但目前国内外关于利福昔明治疗RA的研究有限，未来需要长期、大量的试验来证实其疗效。

5.2可乐定 可乐定是一种α2肾上腺素受体激动剂。一项前瞻性研究发现[30]，可乐定治疗1个月后的RA患者，24小时尿钠和尿量显著增加，可乐定能有效抑制RAAS系统，可乐定、米多君及其组合在控制腹水方面优于仅使用常规利尿剂，目前关于米多君、可乐定等新型药物在肝硬化RA中的应用价值的研究数据有限。

5.3非选择性β受体阻滞剂(nonselective beta-blockers, NSBB) NSBB可以降低门静脉压力，近年来关于其在治疗肝硬化腹水中存在很大争议。Aday等[31]研究发现，在肝硬化腹水患者中加用NSBB，可以显著降低患者的病死率(6.7% vs 18.1%)，提高生存率。但Serste等[32]发表的一项研究显示，接受NSBB治疗的RA患者相比，未接受NSBB治疗的患者病死率更高。Krag等[33]则提出NSBB治疗"窗口期"的假说，该假说指出在窗口期开放时，使用NSBB可改善肝硬化患者的生存率，但当患者出现明显的循环系统改变、RA等会导致窗口期关闭，对患者产生有害作用，其机制可能是由于NSBB对心脏具有负性肌力作用加重了肝硬化RA患者的循环功能障碍，并最终导致器官灌注不足而死亡[33-34]。2018年EASL指南[3]提出，RA患者使用NSBB时应格外注意，避免使用高剂量NSBB。

5.4奥曲肽 奥曲肽是一种人工合成的天然生长抑素的八肽衍生物，具有选择性收缩内脏血管的作用。研究表明奥曲肽可以有效降低门静脉压力，收缩内脏血管，小剂量奥曲肽对肝硬化RA治疗效果显著[35]。奥曲肽是否可以成为治疗RA的新方案，尚需进一步证实。

6 小结与展望

RA对患者的生存率、生活质量等均产生了严重的影响，及时发现并治疗腹水是非常关键的。首先要明确腹水发生的病因，并合理限制钠盐的摄入，选择敏感的利尿剂。对于上述治疗效果欠佳的RA患者，在限盐、营养支持的基础上，需要结合自身情况，联合LVP、白蛋白输注、TIPS等治疗。有条件的患者可以采用肝移植治疗。利福昔明、米多君、可乐定、奥曲肽、CART、AP等新型治疗方案有望更好地治疗RA，但目前仍需要对其进行大量的临床研究，以改善患者预后，提高生存率。