肠道菌群与尿酸相关性疾病的研究进展

李雅楠，侯云霞，李鸿斌

(内蒙古医科大学附属医院 风湿免疫科，内蒙古 呼和浩特 010050)

高尿酸血症(hyperuricemia, HUA)是一种由于嘌呤异常代谢和(或)尿酸排出减少的病理状态，其特征是血液中尿酸水平升高，它是痛风的病因，表现为炎性关节炎、疼痛和残疾，同时还与很多疾病密切相关，如：糖尿病、高血压、代谢综合征、肾损害、脑卒中、心肌梗死等。无症状高尿酸血症(Asymptomatic hyperuricemia, aHUA)是指血清尿酸水平升高，但尚未发生痛风相关临床症状(包括关节炎、痛风石或尿酸性肾病、尿路结石等)，属于痛风临床前期。尿酸的有害代谢涉及的机制包括可溶性的尿酸会促进氧化应激，使得线粒体、内质网及内皮功能障碍，肾素—血管紧张素系统的活化，以及促炎因子的合成和分泌增加[1-3]。根据细胞类型的不同，尿酸也可能导致血管平滑肌细胞(VSMC)增生或凋亡(肾小管细胞，内皮细胞)[4-7]。

血尿酸水平升高至出现症状可能需要数年至数十年时间，部分患者也可终身无任何症状，但随着患者年龄和血尿酸水平的上升，血中尿酸升高持续的时间越长，出现相应的临床症状风险就会增加，约5%～15%的aHUA患者可发展成为痛风。Hadar等[8]的一项回顾性队列研究显示高尿酸血症组发生痛风的概率比正常尿酸组高32倍。aHUA有着较高发展为痛风的风险，然而目前ACR尚未提出对aHUA的药物管理，各国对于无症状高尿酸血症是否需要降尿酸治疗，存在多种不同意见。而现阶段，降尿酸药物的主要机制是抑制生成和增加排泄，这些药物一定程度上都存在不良反应和弊端，因此需要加大防治力度和采用创新性的非药物措施来干预。

1 肠道菌群与高尿酸血症及痛风的关系

1.1肠道菌群参与肠道嘌呤及尿酸的代谢 人体每日生成的尿酸80%来自内源性的细胞代谢分解核酸和其他嘌呤类化合物而来；20%来源于进食富含核酸和嘌呤的食物经酶消化、分解而来。生成的尿酸约 2/3 由肾脏排出，1/3被分泌到肠道，正常情况下，内源性的尿酸也可从血液中直接分泌到肠段。肠道排泄尿酸机制包括转运蛋白及肠道益生菌，在人类体内，转运蛋白BCRP的一些多态性变体(也称为ATP结合盒转运蛋白，亚家族G，成员2，ABCG2)可将尿酸分泌到肠道[9]，Uchida等[10]的一项研究显示ABCG2转运蛋白在回肠表达丰富。富含核酸和嘌呤的食物进入肠道后，大肠杆菌可分泌黄嘌呤脱氢酶将其转化形成尿酸。研究显示若阻断尿酸转运进入肠道会导致血清尿酸浓度增加，这也证明了肠道机制对于尿酸水平的调节至关重要[9]。而肠道菌群是肠道嘌呤和尿酸代谢的重要执行者，尤其是乳酸菌(Lactobacillus)和假单胞菌(Pseudomonas)参与合成尿酸降解代谢酶的合成。

1.2痛风患者的肠道菌群特征 肠道微生态系统是人体最复杂且最重要的微生态系统，由细菌、真菌、病毒等构成，其中细菌占肠道微生物总量99%以上，处于绝对主导地位。肠道细菌主要以厌氧和兼性厌氧菌为主，集中在厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门、疣微菌门、梭杆菌6大门类，其中拟杆菌门和厚壁菌门为主要优势菌群，根据对人体的不同作用，肠道菌群可分为3类：生理性菌群，是肠道微生态的优势菌群，与人体共生，对机体有益而无害，如双歧杆菌和乳酸杆菌等；机会致病菌，常驻于人体肠道，正常条件下无害，在肠道微生态平衡被打破下可致病，如肠杆菌、肠球菌等；过路菌，大多数致病菌属此类，短暂存留于体内，如肠道菌群发生紊乱，可大量繁殖而引起疾病，如假单胞菌、金黄色葡萄球菌等[11]。肠道微生物会因为各种情况发生变化。近年来许多新的研究发现，痛风患者的肠道菌群与正常人相比存在数量与功能上的差异。

温成平等[12]采用1H NMR 和 Illumina Miseq技术分别对26例男性痛风患者和26例男性健康人粪便提取物的代谢谱和微生物群落进行了研究，结果显示痛风患者机会性病原体上调，例如类杆菌、卟啉单胞菌科红球菌、赤藓菌科和厌氧菌科等。张和平等[13]研究发现，在痛风患者肠道粪拟杆菌和拟杆菌属的解木聚糖拟杆菌富集，而普拉梭菌和假小链双歧杆菌匮乏。比对人类肠道微生物组的参考基因目录后，发现痛风患者操刀菌群谱系存在嘌呤降解和丁酸生物合成障碍。基于33例正常对照和35例痛风患者肠道菌群分析结果，提出了基于17种肠道菌群的痛风肠道微生物指数(MIG)，其分类诊断痛风的特异性88.9%，甚至高于血尿酸水平的测定。

1.3益生菌治疗高尿酸血症 益生菌对HUA的治疗是可能的突破口。饮食控制是国内外痛风治疗的基础治疗措施之一[14-16]，其中酸奶和奶制品是痛风和高尿酸血症患者的推荐食品。研究发现经常服食酸奶和奶制品的痛风患者，可以降低其血尿酸水平[17-18]。进而研究发现在上述食物中富含的益生菌对血尿酸有重要的调节作用。其中日本研究的PA-3 益生菌产品目前已在其国内上市[19]。通过包含索氏乳杆菌PA-3酸奶来治疗HUA和/或痛风的降尿酸药物洗脱期后的随机双盲对照试，25例高尿酸血症和/或痛风患者完成了这项研究。将降尿酸药物洗脱4周后的患者随机平均地分成接受含有PA-3和不含PA-3的酸奶饮料治疗，持续8周。在研究结束时评估血尿酸水平，结果显示8周后发现PA-3治疗组前后血尿酸降低水平显著高于对照组[20]。2014年大连医科大学首次从酸菜中分离出对嘌呤代谢的两个关键中间体肌苷和鸟苷降解率最高的菌株DM9218，其表现出最好的益生菌潜力，但胆汁抗性差。而驯化菌株DM9218-A对0.3%胆盐有较好的耐受性。DM9218-A灌胃可有效降低高尿酸血症大鼠血清尿酸水平，DM9218-A预防性治疗可使高尿酸血症大鼠血尿酸浓度明显降低。结果提示DM9218-A可能是高尿酸血症患者发病期辅助治疗的理想选择，DM9218-A在预防正常人群高尿酸血症方面也具有潜力[21]。2019年Wang等[22]采用分离的乳杆菌DM9218来治疗果糖诱导的HUA鼠，(高果糖的摄入会加剧嘌呤的降解和肠道的失调，这与高尿酸血症的发生密切相关)，DM9218的肌苷水解酶在HUA鼠大肠杆菌中异源表达，并检测到其肌苷降解活性，DM9218降低果糖喂养小鼠的血清尿酸水平和肝黄嘌呤氧化酶活性，起到了治疗作用。García-Arroyo等[23]也证明了含有尿酸溶菌的益生菌具有降低高尿酸血症动物血尿酸的能力，同时对控制血压和保护肾脏疾病具有帮助。

2 肠道菌群调节炎症反应

目前研究显示肠道菌群与机体免疫密不可分，肠道菌群不但能促进免疫系统的发育，同时也能调控免疫系统的功能，当肠道菌群失调，免疫稳态无法维持时，就可能导致免疫系统疾病的发生。急性痛风性关节炎是一种典型的“早期诱导的先天免疫反应”，具有周期性、复发性、短暂的“自体炎症”以及细胞因子刺激的中性粒细胞增多性炎症[24]。尿酸盐晶体是启动、放大和支持炎症反应的主要刺激物[25]，以及由炎症产生的许多不同介质，它们在引发、放大、抑制和扑灭急性痛风过程中的不同阶段有不同的作用[24]。

近年来国内外对关节腔内注射尿酸单钠晶体(MSU)造模的痛风鼠，进行研究显示肠道微生物产生的短链脂肪酸在调节炎症反应中有着至关重要的作用。将MSU注入小鼠关节内诱发中性粒细胞流入和炎性痛觉过敏模拟急性痛风发作。中性粒细胞是以CXCR1/2依赖性方式进入关节的主要炎性细胞，有助于组织损伤的放大[26-27]。因此，预防中性粒细胞从炎症部位的内流清除，可以预防或减少组织损伤，并有助于在痛风发作后恢复体内平衡。Vieira等[28]研究显示高纤维饮食和乙酸盐(一种由肠道菌群纤维代谢产生的短链脂肪酸)可以通过胱天蛋白酶依赖性中性粒细胞凋亡，来缓解MSU诱导的炎症反应。Cleophas等[29]也探索了丁酸盐(由不可消化的膳食纤维经细菌发酵而产生的一种短链脂肪酸)通过特异的抑制I类组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)降低了白介素1β(IL-1β)的合成从而抑制活性IL-1β的释放，减缓了炎症的发生。丁酸盐是Ⅰ类组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的有效抑制剂，可抑制来自健康供体和经尿酸结晶检验证实的痛风患者的外周血单个核细胞中MSU诱导的细胞因子产生[29]。张和平等[13]也发现了痛风病患者肠道微生物群的特征在于合成丁酸盐的微生物显著减少。口服肠道益生菌不仅可以改变肠道失衡的菌群稳态，起到促进消化，改善食滞，促进肠道分解蛋白质和脂肪，加速包括尿酸在内的毒素排泄，恢复肠道菌群稳态，抑制非益生菌的定植，增强肠道黏膜屏障抵抗感染的能力[30]，而且可以弥补肠道丁酸生成缺陷，抑制HDACs，减少痛风的急性发作。

3 总结与展望

综上所述，肠道菌群的失调一方面导致了肠道内尿酸代谢过程受阻，使得机体血尿酸水平升高；另一方面，肠道菌群的失调使得尿酸盐晶体导致的炎症反应不能缓解。而机体血尿酸水平升高与尿酸盐蓄积所导致的炎症会进一步影响肠道菌群的数量和种类，但具体机制仍需进一步深入探究。因此，清晰的认识肠道菌群在高尿酸血症及痛风发病机制中扮演的角色是未来的研究重点，以期为aHUA提供安全、有效、精确的肠道微生态治疗方法。