类风湿关节炎相关性肺间质病变治疗进展

何 欣, 黄玉琴, 青玉凤, 张全波

(川北医学院附属医院 a.老年科; b.风湿免疫科, 四川 南充 637000)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种全身炎症性疾病，主要累及骨与关节，也常有许多关节外表现，其中肺部受累较为常见[1]。类风湿相关性肺间质病变(rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease, RA-ILD)为RA患者严重的并发症，约有4%～68% RA患者合并ILD[2]，为RA患者第二大死亡原因[3]。RA-ILD的发病机制并不明确，既往文献报道提示高龄、男性、吸烟、类风湿因子(rheumatoid factor, RF)和抗环瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide，CCP)可能为RA-ILD的危险因素[1, 4-5]。RA-ILD早期临床表现不明显，容易被临床忽视，而后期进展为肺纤维化，易导致患者死亡，但目前对RA-ILD治疗尚无共识，故本文将近年来RA-ILD治疗进行综述。

1 一般治疗

吸烟是RA-ILD的独立危险因素[1, 4-5]，因此应建议所有RA患者戒烟。适当锻炼肺功能、针对流感及肺炎接种疫苗[1-2]。对于PaO2≤55 mmHg或SpO2≤88%的患者，通常需要进行吸氧治疗[6]。

2 药物治疗

RA-ILD的治疗目前并没有明确的治疗共识。无论患者肺间质化的分型如何，主要是抗炎和(或)免疫抑制剂[1-2]及抗纤维化治疗。

2.1免疫抑制

2.1.1糖皮质激素(glucocorticoid, GC) GC一直为结缔组织相关性肺间质病变(CTD-ILD)的基础治疗药物，ILD中的非特异性间质性肺炎(NSIP)和机化性肺炎(OP)对GC的敏感性优于普通型间质性肺炎(UIP)[6]。GC起始剂量通常为0.5～1 mg/(kg·d)，根据病情逐渐减量[7]。GC具有剂量和持续时间依赖性的不良反应，使用时应该关注患者骨质疏松、感染等情况。

2.1.2其他免疫抑制剂 如吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)及环磷酰胺(cyclophosphamide, CYC)等的使用。

MMF是一种常见的免疫抑制剂，最初被用以器官移植后的免疫排斥反应，近几年在自身免疫性疾病相关肺间质病变得到了越来越多的关注和使用。既往报道MMF可以改善CTD-ILD。一项研究指出，用力肺活量(FVC)逐渐下降的RA患者，MMF治疗后，患者FVC增加的趋势，且患者对MMF有良好的耐受性[8]。另一项研究发现MMF改善了包括RA在内的CTD患者的呼吸困难症状，稳定或者改善了该组患者的肺功能，并且使得联合使用的GC可以逐渐减量[9]。据报道，硫唑嘌呤(AZA)、MMF均使患者肺功能稳定，但是患者对于MMF耐受性更好[10]。2019年我国关于MMF在自身免疫病治疗中应用的风湿病专家共识[11]中指出：MMF治疗CTD相关肺间质病变有一定疗效，可以作为治疗的选择之一。总之，MMF治疗RA-ILD可能有一定疗效，耐受性较好，且不良反应小，可作为RA-ILD推荐用药。

一项回顾研究提示CYC联合皮质醇[12]对CTD-ILD是有益处的。但是，目前暂时没有CYC对于RA-ILD对照试验，仍然需要进一步的研究。

2.2传统的病情改善药物(cDMARDs) cDMARDs是RA患者的一线控制病情药物，目前也是临床应用最为广泛的药物。同时，也有不少报道cDMARDs可能引起ILD，如甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)、来氟米特(leflunomide, LEF)等，但硫唑嘌呤似乎未见相关肺间质病变报道[13]。

MTX仍然是指南推荐治疗RA的首选药物，可单独使用，也是联合其他药物的基础[14]。自1983年首次报道MTX可能与肺部病变相关后，陆续有更多关于MTX的肺不良反应的相关报道。然而MTX是否引起ILD一直存在争议。目前建议临床对已有ILD的RA患者应谨慎使用MTX，对严重或者进行性ILD尽量避免使用MTX。如使用MTX的RA患者出现干咳、呼吸困难等症状，应排除感染、肺栓塞、结节病后，分析是否与MTX存在因果关系，如果可疑，则停用MTX，改用肺不良反应较小的cDMARDs，如硫唑嘌呤，并使用糖皮质激素。

LEF也是治疗RA的一线药物，研究提示如RA患者既往存在MTX引起的肺炎，为RA-ILD的LEF肺炎患者死亡的危险因素，表明在RA-ILD患者中，LEF不能作为MTX标准的替代品[6]，因此，MTX肺炎的患者应避免使用LEF。

报道指出环孢素(cyclosporin, Cyc)对CTD-ILD是有效的，并且对于GC抵抗的ILD似乎是有效的[15]。报道1例RA-ILD患者，起初对高剂量的泼尼松和Cyc静脉脉冲治疗有反应，随着泼尼松龙逐渐减量肺部疾病加重，但是随访患者，后期成功地使用低剂量环孢素而没有高剂量皮质类固醇，提示环孢素对RA-ILD是有效的[16]。其他报道也提出Cyc对RA-ILD有效[17]。另外，用他克莫司(tacrolimus)和类固醇治疗的11例RA-ILD患者，经过12个月的随访，肺功能和呼吸困难得到了明显改善，且没有发生危及生命的不良事件[18]。目前环孢素、他克莫司对于RA-ILD的疗效及不良反应仍然不是很确定，有待进一步的深入研究。

2.3靶向合成的改善病情抗风湿药(tsDMARDs) RA的发生及进展受多种细胞因子影响，其中Ⅰ/Ⅱ型细胞因子与受体结合后依赖Janus酪氨酸激酶(Janus kinase, JAK)-信号转导及转录激活子(signal transducer and activator of transcription, STAT)途径传递炎症信号，这也是JAK抑制剂治疗RA的理论基础。JAK激酶家族有4个成员，分别为JAK1、JAK2、JAK3、酪氨酸激酶2(tyrosine kinase 2, tyk2), 不同靶向JAK抑制剂(JAKi)作用于不同靶点[19]。目前，托法替布、巴瑞替尼已经被多个国家获批。托法替布是选择性JAK1和JAK3抑制剂[14]，托法替布在SKG小鼠中通过增加髓样来源的抑制细胞并抑制Th17细胞的增殖和分化而显着抑制了ILD的进展，表明托法替布对RA-ILD具有潜在的治疗作用, 尽管其机制仍然需要进一步研究[20]。

2.4改善病情抗风湿生物制剂(biological DMARDs, bDMARDs) 目前已有多个bDMARDs被批准用于RA，几乎所有bDMARDs都与肺不良反应相关，但是他们改善肺功能及稳定患者肺部症状也有较多报道[21]。

2.4.1肿瘤坏死因子抑制剂(tumor necrosis inhibitor, TNFi) TNF是属于“TNF超家族”，这类细胞因子控制着细胞增殖、分化、程序性调控，参与炎症和免疫反应。正常情况机体TNF-α水平很低，而当其病理性升高时，过量的TNF-α则会破坏机体的免疫平衡，促进炎症的发生[22]。TNFi通过与TNF-α受体结合，发挥抗炎、免疫抑制作用，是目前临床应用最广的bDMARDs。TNFi对RA-ILD治疗有效及TNFi可能引起药物相关性ILD均有报道。TNFi对于RA-ILD的研究非常有限制，而且样本较少，并没有得出比较确切的结论，未来仍然需要大样本、深入的研究。现将常用的TNFi, 如英夫利昔单抗、依那西普做如下总结。

研究报道均提示提示英夫利昔单抗对于RA-ILD是有效的[23-25]，而在项临床荟萃报道中指出在英夫利昔单抗输注后的(2.38±1.03)周48.6%出现了ILD，并提出TNFi可能与RA中的ILD不良事件有关，但是也指出患者可能同时使用MTX等药物，因此不能将ILD归结于英夫利昔单抗[26]。英夫利昔单抗在RA-ILD中的研究仍然需要进一步的验证。

在1篇个案报道中，显示依那西普治疗后，患者治疗ILD后患者症状明显改善[27]。在另一篇报道中，RA-ILD患者接受依那西普治疗(25 mg, 每周2次)，6月患者呼吸困难、咳嗽均改善、肺功能检查提示好转，肺部高分辨CT显示患者肺部情况好转[28]。但是也有报道提示RA患者在接受依那西普治疗后肺部并发ILD，特别是在同时使用MTX的情况[29]。目前，依那西普在RA-ILD中的研究比较有限，得到的结果比较有争议，需要进一步的研究。

2.4.2白细胞介素-6受体抑制剂(IL-6Ri) 白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)与IL-6受体结合(IL-6 receptor, IL-6-R)结合引发下游级联反应。IL-6/IL-6-R轴的失衡可以导致多种炎症性疾病的发生发展。以IL-6/IL-6-R轴为靶点的治疗方式已经被证明能缓解类风湿等疾病[30]。托珠单抗(tocilizumab, TCZ)是被批准的首个人源性anti-IL-6R单克隆抗体, 推荐用以MTX治疗无效一线用药，可以单用，也可以联合csDMARD，欧洲推荐4周用量为8 mg/kg，美国推荐4周用量为4 mg/kg，可根据病情增加至8 mg/kg。国内外多个研究均提示与TNFi治疗的患者相比，TCZ的缓解率更高[31-32]。一项多中心的回顾性研究，提示TCZ在RA-ILD患者中显示出良好的安全性[33]。2019年7月英国药品和健康产品管理局(MHRA)发布信息, 警示已有报道使用托珠单抗出现严重肝损伤的病例。MHRA建议开始使用TCZ之前, 检查丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶的水平, 并在治疗的前6月每4～8周复查[34]。TCZ的成功，也推动越来越多的IL-6抑制剂如Sarilumab、sirukumab、olokizumab和clazakizumab 的研究。

2.4.3抗CD20单抗 利妥昔单抗(rituximab, RTX)靶向作用B淋巴细胞表面的CD20，诱导CD20阳性B细胞溶解，最初用于淋巴瘤，后来发现其免疫调节作用，这对许多自身免疫性疾病中都是有益的，包括类风湿关节炎、特发性细胞减少症等。一项回故性研究，发现33例重症ILD患者使用RTX后28例PETs稳定或者有所改善，提示RTX对于ILD是有益的[35]；一项700例RA患者接受RTX治疗的，治疗前，56例(8%)RA合并ILD，经RTX 治疗后，3例(0.4%)被诊断为新的ILD，并且大部分患者RA-ILD患者肺功能稳定或者改善，提出RTX似乎是一个有效的药物[36]。另一项荟萃分析指出具有良好的安全性[37]。目前，RTX是有效的，可接受的治疗RA-ILD的药物，但是进一步的研究是必要的。

2.4.4T细胞共刺激信号阻滞剂 活化的T细胞在RA患者中起着核心作用。T细胞受体识别特定抗原，随后是一系列的共刺激信号，如CD80和(或)CD86在抗原提呈细胞表面与T细胞上的CD28受体结合, 激活后约2天，T细胞表达细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)，该蛋白以比CD28更高的和力与CD80和CD86结合。CTLA-4 T细胞与CD80和CD86的结合也传递抑制信号以抑制T细胞活化。阿巴西普(Abatacept，ABA)是一种重组融合蛋白，包含人CTLA-4的胞外域和人IgG1的修饰Fc区，可以结合抗原呈递表面的CD80/另外CD86，进而干扰其与T细胞间的抗原提呈，从而制T细胞的活化[38]。另外有研究提出ABA可以干扰ACPA产生需要的T-B细胞，来降低RA患者疾病活动性[39]。研究提示ABA能改善小鼠ILD[40-41]，引起了研究者对于ABA治疗RA-ILD的兴趣。一项多中心研究，63例RA-ILD患者接受ABA治疗，在(9.4±3.2)月后随访，FVC在近三分之二的患者中保持稳定，在五分之一的患者中得到改善；一氧化碳的扩弥散力在近三分之二保持稳定，并在四分之一的患者中显示改善。在12个月时，因呼吸症状持续而行胸部HRCT扫描的22例患者中，50%患者HRCT扫描模式稳定，8例(36.4%)改善，3例恶化。因此研究者提出ABA对于RA-ILD似乎是有效的[42]。一项意大利研究对接受ABA治疗至少6个月的44例RA-ILD患者随访1年。1年后，36例患者完成了肺功能检查，提示FVC在28/36例患者中保持稳定(77.8%)，3例(8.3%)改善，5例(13.9%)恶化；DLCO在50%的患者中保持稳定(18/36)，在11.1%(4/36)中恶化，在38.9%(14/36)中有所改善。研究中44例患者均行肺部高分辨CT检查，其中31/44例(70.4%)稳定，8例(18.2%)恶化，5例(11.4%)改善。研究者提出根据数据不能得出ABA对于RA-ILD是有效的，但是有良好的安全性，未来仍然需要更多前瞻性的研究[43]。此外，文献报道ABA是生物DMARDs引发后RA-ILD恶化的独立保护因子[44]。对ABA研究的报道，似乎其安全性是肯定的，但是其疗效仍然有待进一步研究，结合作用机制及其在小鼠中的研究提示是ABA对于RA-ILD似乎是有益的，未来仍然需要多中心、随机的前瞻性进一步研究。

2.5抗纤维化药物 目前被美国抗纤维化药物被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于特发性肺纤维化(IPF)，分别为尼达尼布和吡非尼酮，他们都有在CTD-ILD中研究。在一项国际双盲RCT试验中，尼达尼布治疗组患者52周内的FVC下降率较低，但在主观症状或临床事件方面差异无统计学意义，其主要不良反应是腹泻；在另一项动物实验中，在小鼠RA-ILD模型中，尼达尼布对关节及肺部均有效的[6]。

3 肺移植

RA-ILD肺移植报道较少。对于病情严重、肺功能差的RA-ILD，经适宜的治疗无反应，并且没有肺外禁忌可以考虑肺移植治疗。但应该严格准守2014年颁布的的肺移植国际共识文件[45]。

4 其他疾病控制

RA-ILD患者常伴有慢性阻塞性肺疾病(COPD)，一项回顾性研究提示非吸RA-ILD患者约27%肺部CT提示肺气肿，RA-ILD合并COPD的高患病率及不良预后，需要认真遵守针对COPD的全球倡议。胃食管反流病(GERD)在RA-ILD中常见，约有50%RA-ILD患者诊断GERD，RA-ILD和GERD关系仍存在争议，但临床应当重视权衡RA-ILD患者使用抗酸药的不确定性及收益。

RA-ILD是RA患者严重的并发症，是导致RA患者死亡的重要原因。对于RA-ILD的治疗，目前暂没有循证医学证据，目前主要是抗炎、免疫抑制剂、改善病情抗风湿药及抗纤维化药物的使用。因此，未来进一步探索RA-ILD危险因素、发病机制及治疗是非常有必要的。