心房颤动与自身免疫性疾病相关性的研究进展

罗炎华 徐彤彤* 武琦 赵位昆 覃秋雨

1 桂林医学院附属医院综合科(医疗保健病区)，广西桂林市 541001；2 徐州医科大学生理学教研室，江苏省徐州市 221004

【提要】 心房颤动是一种常见的心律失常， 心房颤动的发生与心房重构及炎症反应密切相关。自身免疫性疾病是一种全身性免疫炎症性疾病，可并发包括心房颤动在内的各种心血管疾病。近年来，大量关于自身免疫性疾病与心房颤动发生关系的研究结果表明，自身免疫性疾病与心房颤动的发生具有明显的相关性。本文就心房颤动与自身免疫性疾病相关性的研究进展进行了综述。

心房颤动是临床上最常见的快速型室上性心律失常[1]，随着研究的深入，心房颤动患者的治疗方案得到不断优化，但由于受年龄等因素的影响，心房颤动患者的住院率和病死率仍在逐年上升，从而对公共卫生安全造成极大的危害[2-3]。目前心房颤动的发生机制尚无定论，一般认为炎症、氧化应激反应是导致心房颤动发生的主要因素[4]。自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫炎症反应而导致自身组织损害的疾病，近年来越来越多的研究表明，自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、银屑病等会导致患者心血管疾病的发生风险增加[5-6]。心房颤动是自身免疫性疾病诱发的常见的心律失常之一，其发生机制可能涉及免疫系统的失调、炎症反应[7-8]。近年来关于自身免疫性疾病诱导心房颤动发生的研究又有了新发现，这些发现可能有助于阐明自身免疫性疾病与心房颤动的相关性。本文就近年来心房颤动与自身免疫性疾病的相关性研究进展综述如下。

1 心房颤动的发病机制概述

心房颤动是由心房肌细胞、上腔静脉等部位存在异位电触发器，发放快速冲动以及多子波折返所导致的一种心律失常，其中快速冲动主要诱导心房颤动的发生，而多子波折返则主要维持心房颤动的发生[9]。心房颤动的病理生理主要围绕3种一般类型的障碍促进异位放电和折返机制：(1)心房重构：电重构包括调制L型Ca2+电流，调制各种K+电流和间隙连接功能；结构重构，包括组织性质、大小和超微结构的变化；自主重构，包括交感迷走神经活动和神经支配过度。电、结构和自主重构都有助于产生与心房颤动相关的电现象，包括快速发射焦点，复杂的多重折返电路或转子[10]。在以上三种心房重构机制中，结构重构、电重构的有关研究更为广泛。结构重构包括心房纤维化、心房扩张、细胞肥大、离子通道表达变化和炎症，其中以心房纤维化和扩张为特征的结构重塑通过折返活动增加了房颤的易感性[11]。电重构是心房颤动的另一种基本发病机制，包括CACNA1C，SCN5A，KCNQ1，KCNH2在内的几个离子通道以及包括连接蛋白40(Cx40)、连接蛋白43(Cx43)在内的连接复合物的表达调控，均能通过调节动作电位持续时间的方式参与心房颤动的发展[12]。(2)Ca2+处理异常：肺静脉肌细胞中自发性的触发活动可能是钙依赖性的，钙超载导致不应期的持续缩短，导致波长下降，从而允许更多的折返小波出现并促进心房颤动[13]。(3)自主神经失调：迷走神经刺激主要通过缩短动作电位时程和心房有效不应期，减小心房折返环而导致多波折返[14]。交感神经被激活后，会引起心房、肺静脉等部位的异常快速放电，进而成为诱发心房颤动的驱动灶[15]。

2 自身免疫性疾病

自身免疫性疾病是由自身免疫耐受性丧失引起的慢性炎症性疾病，其特征是自身抗体和(或)自身反应性淋巴细胞的出现以及调节性T细胞的抑制功能受损。自身免疫炎症可累及多个器官，导致机体全身性的炎症损伤。常见的自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、弥漫性毒性甲状腺肿、银屑病和I型糖尿病等[16-17]。自身免疫性疾病的发病机制极为复杂，目前仍未明确。免疫耐受包括中枢耐受、外周无反应、调节性T细胞以及由细胞因子和趋化因子及其同源受体产生的稳态，免疫耐受性一旦丧失便容易引发自身免疫性疾病。自身抗体的存在是自身免疫性疾病的共同特征，自身抗体不仅在自身免疫性疾病的诊断和分类中起核心作用，而且还参与组织损伤。自身抗体最主要的致病作用之一是通过细胞表面结合和裂解对细胞的细胞毒性进行破坏。在此过程中，补体激活和(或)抗体依赖性细胞介导的细胞毒性是最常见的破坏路径。与自身抗体不同，疾病相关的自身反应性T细胞作用于靶组织并且仅以非常低的前体水平在外周血循环，靶组织中自身反应性T细胞前体水平要比外周血高100倍以上。自身反应性细胞毒性T淋巴细胞通过将T细胞受体与MHC I和自身抗原衍生肽的复合物结合来识别靶细胞，其后MHC I和自身抗原衍生肽的复合物通过不同的机制直接杀死靶细胞：(1)细胞毒性颗粒的分泌导致细胞膜解体并诱导凋亡。(2)通过激活Fas-Fas配体启动死亡信号转导，诱导表达Fas的细胞发生凋亡；(3)释放肿瘤坏死因子α(TNF-α)和干扰素-γ等细胞因子，导致组织损伤[18]。当机体免疫耐受性受到破坏并且自身抗体和自身反应性淋巴细胞参与炎症时，就会产生病理性自身免疫，最终导致组织损伤。

3 自身免疫性疾病与心房颤动

自身免疫性疾病困扰着世界约10%的人口[19]。自身免疫性疾病的病理特点是机体全身性的慢性炎症，常可累及心脏，并发各种类型的心律失常。机体免疫系统功能失调导致心律失常的机制可能有：(1)免疫细胞与成纤维细胞和(或)心肌细胞之间的串扰，导致纤维化从而导致心房颤动发生；(2)免疫细胞通过与Cx 43的缝隙连接作用直接参与白细胞的电调节导致电重构从而触发心房颤动；(3)免疫系统可以通过自身抗体和(或)炎性细胞因子直接影响心肌细胞表面特定的离子通道功能导致心房颤动[20-22]。心房颤动是自身免疫性疾病患者中最常见的心律失常类型，同时涉及多个心肌细胞的病理生理学变化，心肌炎症和心肌纤维化是其中最重要的改变，自身抗体介导的细胞信号传导也可导致心房颤动。

3.1 类风湿关节炎(RA)与房颤 RA是一种慢性免疫介导疾病，主要影响人体关节并可导致关节外高强度持续性的炎症反应[23]。心脏是RA的主要靶器官之一，RA患者的心房颤动发生风险明显增加[24]。Lindhardsen等[25]针对丹麦全国的队列研究结果显示，RA患者的心房颤动发生率较一般人群高40%。RA诱导心房颤动发生的机制目前尚未完全阐明，但近年来的研究已取得了一定的进展。Dai等[26]通过对类风湿性关节大鼠进行研究发现，RA可通过增加大鼠心肌成纤维细胞的数量以及TNF-α、IL-6等炎性因子的表达，参与包括与心房纤维化、心房心肌细胞凋亡和自噬以及心房电重构及自主神经重构等病理生理过程，从而诱导心房颤动的发生。Zhang等[27]在另一项类风湿性关节大鼠的研究中同样发现，大鼠TNF-α及IL-6增加，原蛋白诱发的关节炎可损害心房能量代谢，而通过抑制TNF-α和IL-6的表达可预防RA引起的心房结构和代谢重构，从而预防心房颤动的发生。由此可见，RA可通过炎性反应等参与心房重构、心肌细胞凋亡等来诱导心房颤动的发生。

3.2 弥漫性毒性甲状腺肿与心房颤动 弥漫性毒性甲状腺肿(GD)是一种自身免疫性甲状腺疾病，是因促甲状腺激素受体抗体的产生使甲状腺激素分泌增多，从而导致机体全身多系统受损的一种综合征，主要表现为甲状腺功能亢进、高代谢症状群等。心房颤动也是GD患者常见的心血管表现之一，甲状腺功能亢进的GD患者的心房颤动发生率约为16%～60%[28]。GD诱发心房颤动的具体机制目前尚未明确，Galloway等[29]研究发现，合并心房颤动的GD患者的β1肾上腺素能受体(β1AR)和M2毒蕈碱受体(M2R)的自身抗体的活性明显高于窦性心律的GD患者，因此认为β1R、M2R的自身抗体可能是诱导心房颤动发生的因素。Galloway等[29]通过对GD患者进行临床研究发现，甲状腺激素增加和针对β1AR和M2R的自身抗体活化，会使患者心房颤动的发生风险增加。Li等[30]通过对合并有心房颤动的雌性GD兔模型进行研究发现，β1AR和M2R的自身抗体增加与过量的甲状腺激素同时存在时可以诱导心房颤动的产生，而当β1R、M2R的自身抗体及过量的甲状腺激素单独存在时则不会诱导心房颤动的发生。目前认为，β1R和M2R的自身抗体可以使心房心肌细胞有效不应期缩短，而过量的甲状腺素可能是通过使细胞内肌浆网Ca2+超载进一步缩短有效不应期来诱发心房颤动，但具体机制尚不明确，仍有待进一步深入研究。可见，GD可能会通过影响心脏结构变化及缩短有效不应期诱发心房颤动。

3.3 银屑病与心房颤动 银屑病是一种常见的由慢性免疫介导的皮肤病，除了出现皮肤和关节炎表现外，还与多种心血管疾病有关[31]。Rhee等[32]的一项对韩国人群的研究结果显示，与轻症银屑病患者比较，重症银屑病患者的心房颤动发生风险明显增加。Tasal等[33]报道，全身性炎性细胞因子如TNF-α等介导的慢性炎症可能是将银屑病与心房颤动易感性联系在一起的最重要因素。Bulbul等[34]在一项临床观察研究中发现，中重度银屑病患者的心外膜脂肪厚度增加。Packer[35]报道，心外膜脂肪组织炎症可引起银屑病患者发生包括心房颤动等心血管疾病。银屑病中的血小板衍生生长因子AB(PDGF-AB)，可促进心肌成纤维细胞的细胞增殖和胶原表达，是一种具有高度生物活性的结构重塑因子，可通过刺激左心房成纤维细胞分泌胶原蛋白I和纤连蛋白的方式参与左心房纤维化，诱导心房颤动的发生[36-37]。Musa等[38]通过培养持续性房颤绵羊的心房成纤维细胞和心肌细胞24小时后发现，除导致纤维化外，心房成纤维细胞可通过直接的物理接触和增加PDGF-AB的释放来促进心肌细胞的电重塑，因此认为银屑病可能是通过炎症反应等途径或通过心房电重构等机制诱发心房颤动。

3.4 Ⅰ型糖尿病与心房颤动 Ⅰ型糖尿病(T1D)是由产生胰岛素的胰岛β细胞被选择性破坏后导致胰岛素绝对缺乏所引起的一种自身免疫介导慢性疾病[39]。T1D患者可并发冠心病、心衰、心律失常等心血管疾病，强化血糖控制不能降低T1D患者心血管疾病并发症的发生风险[40]。Dahlqvist等[41]的一项关于T1D患者心房颤动发生风险的前瞻性病例对照研究结果显示，与普通人群相比，T1D男性患者的心房颤动发生风险略有增加，而女性患者的发生风险则增高50%，因此认为T1D是心房颤动发生的风险因素之一。erban等[42]报道，细胞因子如白介素-6、白介素-2、TNF-α和转化生长因子-β等可促进胶原蛋白沉积、心肌细胞凋亡和纤维化，诱导心房颤动的发生，因此认为炎症可导致T1D患者发生心房颤动。小电导Ca2+活化K+(SK)通道在心脏中有表达，其中SK1、SK2、SK3表示SK通道的3个已知子类型[43]。Li等[44]报道，SK2基因敲除小鼠的心房心肌细胞动作电位和早期去极化延长，提示SK2基因活性下降能通过延长心房心肌细胞动作电位和早期去极化而导致心房颤动的发生。Yi等[45]在T1D小鼠实验研究中发现，心房细胞中过表达的活性氧能使SK2和SK3的表达水平显著下调，而SK2和SK3的表达下调会导致心房动作电位时程延长而诱导心房颤动的发生。由此可见，T1D可能会通过炎症、氧化应激及影响SK通道的表达等途径来参与心房重构，诱导心房颤动发生。

4 结 语

自身免疫性疾病与心房颤动密切相关，心房颤动是自身免疫性疾病患者常见的一种心律失常。心房颤动可以是自身免疫性疾病患者的首发表现，也可以是患者基本疾病得到控制时的表现，尽早发现心房颤动并予以治疗对于改善自身免疫性疾病患者的整体预后至关重要。自身免疫性疾病致心房颤动的具体发病机制目前尚未明了，仍需进行深入的研究。