固定气流受限性哮喘的研究进展▲

李思念 史菲

暨南大学第二临床医学院(深圳市人民医院)呼吸内科， 广东省深圳市 518020

【提要】 固定气流受限性哮喘是一种高危表型哮喘，患者急诊就诊率、急性加重率、ICU住院率较高，预后较差，其病因、诊断及治疗研究已成为当前哮喘研究的一个重要方向。本文就固定气流受限性哮喘的研究进展进行了综述。

支气管哮喘(简称哮喘)是一种由多种细胞和细胞组分参与的慢性气道疾病，气道炎症、气道高反应性及气道重塑是其三大主要病理特征。哮喘作为一种异质性疾病，可分为过敏性哮喘、早发型哮喘、咳嗽变异型哮喘、固定气流受限性哮喘等多种临床表型，不同表型患者的临床特征、治疗及预后存在显著差异。哮喘表型特征是临床开展个体化诊疗、改善患者预后的重要基础。固定气流受限性哮喘是一种特殊类型的哮喘，患者存在固定性或不可逆性气道阻塞，临床上表现为持续性气流受限，即使经过规范的抗哮喘治疗，肺功能仍不能得到有效恢复。目前有越来越多的证据表明，这类患者可能是哮喘的一种高危表型，其急诊就诊率、急性加重率、ICU住院率较高，预后较差，更易发展为慢性阻塞性肺疾病(COPD)、重症哮喘或呼吸衰竭。因此，固定气流受限性哮喘的发病机制、临床特点已成为当前哮喘研究的一个重要方向。本文就固定气流受限性哮喘的研究进展综述如下。

1 流行病学

固定气流受限性哮喘多发生于一些病程较长的哮喘患者，患者因气道重塑不断进展最终发展为固定的气流受限。全球哮喘防治倡议(GINA)理事Guy G. Brusselle教授在综合了既往流行病学的研究成果后指出，中国的哮喘患病率已升高至5.8%，但在那些研究中并未对所有患者进行系统性的肺功能检查[1]。一项历时3年(2012～2015年)的全国横断面回顾性研究[2]，共纳入20岁及以上的成年人50 991人(男性21 446人，女性29 545人)参与了流行病学调查，结果显示人群的哮喘发病率为4.2%，提示我国约有4 570万成年哮喘患者，其中气流受限的哮喘患者占1.1%，即我国约有1 310万成年哮喘患者可能存在气流受限；而且调查发现，患者年龄越高，发生气流受限的可能性越大。固定气流受限性哮喘患者约占我国成年哮喘患者总数的28.7%，是一个十分重要的哮喘临床表型。哮喘患者一旦发生固定性气流受限，其呼吸道症状发作更为频繁、药物控制更加困难、住院费用及经济负担更为沉重、健康状况及预后更差。

2 发病机制

固定气流受限性哮喘患者虽然具备部分与COPD患者相似的特征，如气流显著受限、难治性呼吸困难等，但其病因与COPD显著不同。固定气流受限性哮喘患者与普通哮喘相比，病程更长、气道重塑更为显著、气道炎症更难控制、发病机制和病理生理学改变更为复杂。目前，固定气流受限性哮喘的病因尚未完全明确，但普遍认为与以下三个方面的因素有关。

2.1 气道重塑 2018年全球哮喘预防和处理策略指南明确指出，气道重塑是导致固定气流受限型哮喘发生的重要原因，主要病理表现包括上皮损伤、上皮下纤维化、平滑肌增生、杯状细胞增生、黏液腺肥大和黏液性化生、基底膜增厚、细胞外基质沉积、气道微血管新生等。气道重塑的发生与机体气道上皮损伤/修复及持续存在的气道炎症密切相关。当炎症反复刺激支气管上皮细胞后, 机体会启动损伤修复机制，出现“损伤-修复-损伤”恶性循环，导致气道结构发生不可逆性重塑，并随着病情进展最终导致不可逆性气道阻塞[3]。在哮喘儿童与COPD的相关性研究中发现，哮喘儿童在成年早期即出现不可逆气流受限风险明显增加的情况[4]。Ferreira等[5]通过研究发现，气道平滑肌等结构变化亦与机体持续性气流受限有关，并能导致重症哮喘发作。

2.2 气道炎症 气道慢性炎症是固定气流受限性哮喘发生的重要病理生理学基础，嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T细胞、B细胞等多种炎症细胞参与了发生的过程[6]。其发病过程分为多个阶段，即过敏原经抗原呈递激活T细胞，被活化的辅助性Th2细胞产生多种白细胞介素(IL)激活B淋巴细胞, 合成特异性免疫球蛋白(IgE)与肥大细胞等多种细胞表面受体结合；过敏原再次入侵人体，引起上述肥大细胞等多种效应细胞释放相关活性介质，IgE与再次进入体内的变应原结合，促使细胞合成并释放多种活性介质，导致气道平滑肌收缩、黏液分泌增加和炎症细胞浸润、气道重塑；此外，Th2介导的炎症反应还可通过作用于气道结构细胞释放转化生长因子-β(TGF-β)、增强TGF-β介导的类过度修复机制而导致气道重塑，最终导致机体发生不可逆性气道阻塞[7]。

2.3 遗传及环境因素 研究发现，哮喘是一种多基因遗传性疾病，具有家族聚集现象，即有哮喘患者的家庭成员更易罹患哮喘、荨麻疹、过敏性鼻炎等过敏性疾病，且亲缘关系越近、患者的病情越重，家庭成员患病的概率越高[8-9]。目前已发现200多个哮喘相关基因，其中机体15号染色体上的SMAD3和22号染色体上的 IL2RB可以调节气道愈合及修复，在气道重塑的形成过程中发挥重要作用[10]。此外，吸入病原菌、室内潮湿环境、空气污染等环境因素在固定气流受限性哮喘的发生发展中也起着重要作用，人类鼻病毒是哮喘发作的常见病原体[11]。当环境诱因持续存在时，更易于诱导患者哮喘进展为不可逆气流受限。

3 临床特征

固定气流受限性哮喘患者的临床表现与普通哮喘相似，可有咳嗽、咳痰、喘息、活动后气促、阵发性呼吸困难等症状，但由于该表型患者存在显著的气道重塑，导致其一旦出现临床症状，常规支气管扩张药物难以完全缓解病情的情况发生。普通哮喘多在儿童期起病，过敏性因素是导致发病的重要诱因；而固定气流受限性哮喘患者的病程更长，多在中年发病，过敏情况不明显，且患者的肺功能受损表现为阻塞性通气功能障碍，在使用吸入支气管扩张剂后FEV1/FVC<0.7、FEV1<80%，即使应用支气管扩张剂治疗后患者的肺功能也不能恢复正常。此外，固定气流受限性哮喘患者并无特征性影像学改变，其肺部高分辨CT可表现为支气管壁厚度增加，但患者的肺气肿发生率显著低于COPD患者。临床标记物相关研究结果显示[12-13]，基质金属蛋白酶(MMP)9与固定气流受限性哮喘患者的气道重塑水平呈正相关，而与患者肺功能呈负相关，因此可作为判定哮喘患者持续气流受限的一个重要指标。骨膜蛋白是一种细胞外基质蛋白，可通过自分泌的方式上调MMP-2/9水平、激活TGF-β，引起机体气道上皮细胞、成纤维细胞分泌胶原蛋白的数量增加，加重不可逆性气流受限，可作为判定哮喘患者气流受限水平的一个重要生物学指标[14]。

4 治 疗

固定气流受限性哮喘患者的治疗目前暂参照GINA指南和我国哮喘防治指南的治疗及管理方案，由于尚缺乏进一步的循证医学结果，因此如何对这类哮喘患者进行规范、有效的个体化治疗，仍需进行更多的临床研究。目前，推荐患者采用以吸入性糖皮质激素(ICS)、长效β2受体激动剂(LABA)、长效胆碱能受体拮抗剂(LAMA)为基础的联合治疗方案，同时在急性加重期加用口服或静脉用全身激素、短效支气管扩张剂、白三烯受体拮抗剂、化痰药、抗生素等。对于长期控制效果欠佳的固定气流受限性哮喘患者，应注意药物不良反应发生的风险。

近年来, 分子靶向药物治疗逐渐受到关注，奥马珠单抗(Omalizumab)是一种重组的人源化IgG1单克隆抗体，是用于哮喘领域的第一个靶向治疗药物。Omalizumab能选择性地与游离IgE结合，阻止其与效应细胞(肥大细胞、嗜碱性粒细胞、抗原提呈细胞)表面的高亲和力受体结合，减弱炎症细胞的激活和多种炎性介质释放，从而阻断诱发过敏性哮喘的级联炎症反应。目前研究较多的抗IL-5单克隆抗体，主要包括美泊利单抗(mepolizumab)、瑞利珠(reslizumab) 单抗以及针对IL-5受体的benralizumab单抗，美泊利单抗已被证实可降低患者全身应用糖皮质激素的剂量，降低哮喘复发率，提高生活质量。

此外，TGF-β是导致哮喘机体气道重塑的重要因子，整合素avβ8抗体能选择性阻断小鼠体内TGF-β活化、抑制肺纤维化，改善气流受限[15]。Fibulin-1(Fbln1)是一种细胞外基质蛋白，可稳定胶原蛋白和其他细胞外基质蛋白，研究表明，Fbln1c在调节慢性哮喘的气道重塑及炎症中起关键作用，可望成为抑制慢性气流受限治疗的新靶点[16]。

5 小 结

综上所述，固定气流受限性哮喘已成为哮喘的一个重要高危表型，因患者的急性发作率更高、病情更重、预后更差而受到医生们的广泛关注。然而，固定气流受限性哮喘的发病机制目前尚不明确，其临床特征性生物标记物有限，分子靶向药物研发不足，这些均为该类哮喘患者的病情控制造成了困难。因此，固定气流受限性哮喘亟待开展从基础到临床的多方位、大规模、多层次研究，以期早日对该类哮喘患者建立规范、有效的诊疗策略，进而降低哮喘患者的致残、致死率。