高频重复经颅磁刺激对脑梗死后抑郁患者的影响

姜霖霖，牛陵川，王愉乐，杨宝童，李 豪，李佳妮

重庆医科大学附属第二医院，重庆400010

脑卒中后大脑神经功能缺陷和神经化学变化常导致患者情绪改变，流行病学资料显示脑卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）的发病率高达30%～50%［1-2］，而PSD 的病死率是单纯脑卒中病死率的1.28～1.75 倍。此外，PSD 患者还常伴有不同程度的认知功能障碍。研究发现，脑卒中患者的抑郁状态和认知功能障碍常相互影响，这2 个相互影响的混杂因素给脑卒中患者日常生活的整体恢复带来巨大的负面作用［2-4］。临床通常采用新型的5-羟色胺再摄取抑制剂及乙酰胆碱酯酶抑制剂等药物治疗脑卒中后抑郁和认知功能障碍，虽有一定疗效，但临床起效时间较慢，且效果不尽如人意［5-6］。研究发现无创的重复经颅磁刺激（repetitive tran⁃scranial magnetic stimation，rTMS）具有调控大脑神经可塑性的巨大潜能［7-9］，rTMS 对脑卒中后运动功能障碍、失语及吞咽功能障碍、认知功能障碍、抑郁均有正面改善作用［10-13］。本研究采用高频rTMS 刺激左侧前额叶背外侧皮质（dorsolateral prefrontal cor⁃tex，DLPFC）治疗脑卒中后抑郁患者，取得良好疗效。现报道如下。

1 临床资料

1.1 病例选择标准

1.1.1诊断标准

1.1.1.1脑梗死诊断标准 符合中华医学会神经病学分会等制定的《中国各类主要脑血管病诊断要点2019》中缺血性脑卒中的诊断要点［14］，并经颅脑CT或MRI检查确诊。

1.1.1.2脑梗死后抑郁诊断标准 符合《中国精神障碍分类与诊断标准第3 版》有关脑梗死后抑郁的诊断要点［15］。

1.1.2纳入标准 ①年龄40～75岁；②病程1～3个月；③性别不限，小学以上文化程度；④患者初次发病；⑤汉密尔顿抑郁量表17项（Hamilton rating scale for depression，HAMD-17）评分≥18 分；⑥临床神经功能缺损程度评分（clinical neurological deficit score，CNDS）16～30 分；⑦患者及家属知情同意，并签署知情同意书。

1.1.3排除标准 ①癫痫或颅内有金属置入物；②因各种原因无法完成量表评定；③发病前曾有抑郁或其他精神类疾病。

1.1.4中止和脱落标准 ①治疗过程中患者治疗依从性不强或其他原因不愿意继续治疗；②治疗期间患者出现病情加重、癫痫等情况。

1.2 一般资料

选取2018年7月—2020年2月在重庆医科大学附属第二医院神经内科及康复科治疗的脑梗死后抑郁患者50例，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组25 例。2 组年龄、性别、病程、受教育程度、CNDS 评分等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究获重庆医科大学附属第二医院医学伦理委员会审核批准（批准号：2020 年科伦审第63 号），临床试验注册号为ChiCTR1900026712。

表1 2组一般资料比较（）Table 1 Comparison of general data between two groups（）

表1 2组一般资料比较（）Table 1 Comparison of general data between two groups（）

2 方 法

2.1 治疗方法

2 组均接受缺血性脑卒中的常规药物治疗（抗凝、调节血压和血糖等）及常规康复训练（关节活动度训练、肌力训练及作业训练等），同时服用抗抑郁药物盐酸帕罗西汀（浙江华海药业股份有限公司，生产批号：20180524），20 mg/d，晨服，持续给药6周。

2.1.1对照组 对照组给予假刺激，将磁刺激线圈与头皮表面垂直呈90°放置，刺激频率为10.0 Hz，刺激强度为80%～90%静息运动阈值（resting motor threshold，RMT），根据患者的耐受性调节，先低后高，每刺激2 s，间隔20 s，总脉冲数为1 200，1 次/d，5次/周，持续治疗6周，共30次。

2.1.2观察组 采用经颅磁刺激治疗仪（深圳英智科技公司，M100型）配套75 mm的“8”字形线圈进行治疗。患者取舒适卧位，头部尽量避免活动；刺激部位为左侧DLPFC，按国际10-20 脑电记录系统将线圈置于F3 点，线圈中心点与患者头皮表面相切，治疗参数与时间同对照组。

2.2 观察指标

于治疗前及治疗后6周由同一位治疗师或医师分别进行以下指标评定，评定人员对患者分组及治疗情况均不知情。

2.2.1认知功能评估 采用蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评估患者的总体认知功能。量表主要评估内容包括注意力、执行能力、记忆力及语言能力等，总分30分，分数越低表示认知功能越差。

2.2.2抑郁情况评估 采用HAMD-17 量表评估患者的抑郁情况。评分＞18 分则认为出现了抑郁，分值越高抑郁倾向越明显。

2.2.3日常生活活动能力评定 采用改良Barthel指数（modified Barthel index，MBI）评估患者的日常生活活动能力，包括大小便、进食、转移、步行及上下楼等10 方面。总分0～100 分，分数越高表示患者日常生活活动能力越强。

2.2.4听觉事件相关电位P300 采用听觉事件相关电位P300 评估患者认知功能。P300 是记录由听觉刺激引起的中枢神经系统的生物电反应，昏迷及认知功能严重下降的患者不能完成该项测试，潜伏期越长提示患者认知功能越差。

2.2.5不良反应 观察治疗过程中患者是否出现头晕、耳鸣、面色潮红等不良反应。

2.3 统计学分析

采用SPSS 22.0 软件进行统计学分析。计量资料符合正态分布采用（）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

3 结果

3.1 2组试验完成情况

治疗过程中共有2 例患者治疗后因头痛、主动出院等原因脱落或中止治疗，其中对照组、观察组各1例，最终对照组和观察组分别纳入24例。

3.2 2组治疗前后MoCA、HAMD、MBI评分比较

与治疗前比较，2组治疗后MoCA、MBI、视空间/执行、注意/计算评分均明显提高（P＜0.05），HAMD评分明显降低（P＜0.05）。与对照组比较，观察组治疗后MoCA、注意/计算、延迟记忆评分明显更高，HAMD评分明显更低（P＜0.05）。见表2～3。

表2 2组治疗前后MoCA、HAMD、MBI评分比较（） 分Table 2 Comparison of MoCA，HAMD and MBI score between two groups before and after treatment（）Scores

表2 2组治疗前后MoCA、HAMD、MBI评分比较（） 分Table 2 Comparison of MoCA，HAMD and MBI score between two groups before and after treatment（）Scores

注：与治疗前相比，1）P＜0.05；与对照组比较，2）P＜0.05。Notes:Compared with before treatment,1)P<0.05;compared with the control group,2)P<0.05.

表3 2组治疗前后MoCA子项目评分比较（） 分Table 3 Comparison of sub item of MOCA scores between two groups before and after treatment（） Scores

表3 2组治疗前后MoCA子项目评分比较（） 分Table 3 Comparison of sub item of MOCA scores between two groups before and after treatment（） Scores

注：与治疗前相比，1）P＜0.05；与对照组比较，2）P＜0.05。Notes:Compared with before treatment,1)P<0.05;compared with the control group,2)P<0.05.

3.3 2组治疗前后听觉事件相关电位P300比较

与治疗前比较，2 组治疗后听觉事件相关电位P300 潜伏期均明显缩短（P＜0.05）；与对照组比较，观察组听觉事件相关电位P300潜伏期明显更短（P＜0.05）。见表4。

表4 2组治疗前后P300潜伏期比较（） 毫秒Table 4 Comparison of P300 latency between two groups before and after treatment（） ms

表4 2组治疗前后P300潜伏期比较（） 毫秒Table 4 Comparison of P300 latency between two groups before and after treatment（） ms

注：与治疗前相比，1）P＜0.05；与对照组比较，2）P＜0.05。Notes:Compared with before treatment,1) P<0.05;compared with the control group,2)P<0.05.

3.4 不良反应

在治疗过程中，2 组不良反应无明显区别，差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组有2 例患者出现轻度头晕或耳鸣症状，治疗结束后很快消失；观察组有1 例患者治疗后出现面色潮红及中度头痛，休息2 h后缓解，该患者主动退出试验。

4 讨论

脑梗死患者由于脑组织缺血性坏死，往往遗留不同程度的神经功能受损、认知功能障碍、抑郁状态，这严重影响患者的生存质量。rTMS是一种无创神经调控技术，具有兴奋或抑制脑组织区域的作用。研究发现，脑梗死患者抑郁程度与其认知功能呈负相关关系［3-4］。rTMS 能够改善脑卒中患者注意力和反应速度，临床疗效较好［16］。但rTMS治疗PSD的治疗参数（高频/低频、刺激强度等）、部位（健侧/患侧脑区运动M1区、DLPFC 等）仍未达成共识，《国际TMS 治疗指南（2020 版）》也未对PSD 有推荐方案。本研究选择左侧DLPFC 作为治疗部位，观察高频rTMS 对亚急性期PSD 患者抑郁情绪及认知功能的影响，以期为临床治疗PSD患者提供参考依据。

4.1 高频rTMS 可有效改善脑梗死后抑郁患者的抑郁症状

本研究结果显示，与治疗前比较，2 组治疗后HAMD 评分均明显降低，观察组HAMD 评分比对照组明显更低，这提示在常规药物治疗及康复训练的基础上，高频rTMS可有效改善脑梗死患者的抑郁症状。目前临床上针对PSD 的rTMS 治疗方式主要包括左侧DLPFC 高频rTMS 和右侧DLPFC 低频rTMS，高频rTMS 治疗最担心的并发症是诱发癫痫。本研究选择的治疗参数为频率10.0 Hz（高频）、刺激强度80%～90%RMT，每刺激2 s 间隔20 s。治疗过程中所有患者并未出现癫痫、病情加重等严重不良反应，观察组仅有1 例出现头痛、头晕，未做特殊处理休息后均缓解，可见这组参数的高频rTMS 安全性较好。

高频rTMS 有效改善PSD 症状的确切机制目前并不完全清楚，但可能与以下因素有关：①脑卒中病灶直接破坏多巴胺能神经元导致神经递质紊乱，5-羟色胺、去甲肾上腺素的减少与抑郁情绪密切相关，而高频rTMS治疗可以促进额叶及颞叶的多巴胺分泌，从而减轻患者的抑郁情绪，这与CIRILLO等［17-18］研究结果相似。②脑卒中可能会导致病灶周围甚至机体整体的神经功能网络兴奋性降低［19-20］，其兴奋性降低可能是脑卒中患者出现抑郁症状的原因之一［21］。本研究选择左侧DLPFC 作为高频rTMS的刺激部位，可增加相应脑区的代谢及皮质兴奋性，增强突触可塑性促进神经修复，从而减轻抑郁症状，这与SHAO 等［22-23］研究结果一致。③脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic fac⁃tor，BDNF）是PSD 的保护因子［24-25］，而高频rTMS 有助于促进脑组织合成BDNF［26］，但不同rTMS 参数对BDNF的影响各不相同，这值得临床深入研究。

4.2 高频rTMS 可有效改善脑梗死后抑郁患者的认知功能

本研究结果显示，与对照组比较，观察组治疗后注意/计算、延迟记忆等MoCA 子项目评分明显更高，听觉事件相关电位P300 潜伏期也明显更短，这提示高频rTMS 可有效改善脑梗死后抑郁患者的认知功能。这可能与以下因素有关：①P300是评估高级认知功能的客观指标，其潜伏期主要反映脑内神经传导和信息加工速度，对注意力、记忆力的缺失具有重要预测价值［27-28］。高频rTMS 可使PSD 患者脑内神经元电活动增加，这有助于注意力、记忆力等认知功能的改善。P300 客观记录了人体受到外界刺激的心理活动［29］，要求受试者主动参与，其潜伏期缩短也说明患者情绪状态逐步恢复，这将有助于减轻患者的认知障碍。②脑卒中导致的网络功能性连接异常被认为是PSD 的神经病理学因素。高频rTMS 作用于DLPFC 可调节脑组织各网络与区域间的连接，实现皮质区域神经环路的功能重建，使大脑前额叶皮层不仅可以接收来自顶叶和颞叶等新皮质区域的输入信号，还接收海马、扣带皮层和丘脑等区域的信息，并向杏仁核、中隔核、基底神经节等边缘系统发回信号，构成神经功能环路协同中枢神经系统进行信息整合和信息传递，从而改善PSD 患者的认知功能。这与COLLO 等［30］研究结果相似。但本研究结果显示，高频rTMS刺激并无明显改善脑梗死后抑郁患者日常生活活动能力的优势。这可能是因为PSD 患者日常生活活动能力的提高需要命名、语言、抽象思维等更全面的认知功能参与［31-32］，而本研究的治疗时间较短。

5 小 结

高频rTMS 刺激左侧前额叶背外侧皮质可有效改善脑梗死后抑郁患者的抑郁状态和认知功能。但本研究仍存在一些不足之处，如样本量较少、观察时间较短、未进行随访等。下一步研究将扩大样本量、延长观察时间、加强出院后随访，提高研究的科学性与质量，为临床开展rTMS治疗脑卒中后抑郁患者提供更多循证依据。