补阳还五汤治疗急性期缺血性中风系统评价

唐 强，张世强，朱路文，唐祎周，李宏玉*

1 黑龙江中医药大学，黑龙江哈尔滨 150040；

2 黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江哈尔滨150001

中风（脑卒中）是指以猝然昏仆、不省人事、半身不遂、言语不利、口舌㖞斜为主症的一类疾病［1］。由于人口老龄化的加剧和居民不健康的生活饮食习惯等，中风的发病率呈现出不断增长趋势。研究显示，中风是造成近年来中国人口死亡的主要原因之一［2］。中风在临床上分为出血性和缺血性中风2 种类型，其中缺血性中风是最常见的类型，约占72%～87%［3］，而气虚血瘀是缺血性中风的重要原因。清代王清任《医林改错》中的补阳还五汤（黄芪、归尾、地龙、赤芍、川芎、红花、桃仁等）以气虚血瘀立论，具有良好的临床疗效［4］，其方中重用黄芪以大补元气，并配伍小量活血之品，使气旺血行以治其本，祛瘀通络以治其标，且补气而不壅滞，活血而不伤正，共奏旺气、消瘀、通络之功。虽然目前有关补阳还五汤治疗缺血性中风的临床研究报道很多，但采用的疗效评价指标不一，大都为小样本试验，影响结果的可信度，且缺乏对其疗效的系统评价。因此，本研究对补阳还五汤治疗急性期缺血性中风的临床随机对照试验进行Meta 分析，评价其临床疗效和安全性，以期为补阳还五汤的临床应用提供更多循证依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

运用计算机检索中国知网（CNKI）、万方数据库（Wanfang Data）、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBMdisc）等中文数据库以及PubMed、Embase、Cochrane Library 等英文数据库。中文检索词为补阳还五汤、缺血性中风、缺血性脑卒中、脑梗死、脑梗、随机；英文检索词为Buyang Huanwu de⁃coction、ischemic stroke、cerebral infarction、random⁃ized。检索时间：2015年1月1日—2020年1月31日。根据不同数据库情况进行主题词、自由词综合检索，以确保检索的系统性和完整性。

1.2 纳入标准与排除标准

1.2.1纳入标准 ①研究对象：符合《中风病诊断与疗效评定标准（试行）》［5］的缺血性中风急性期患者，中医辨证为气虚血瘀型。②研究类型：临床随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）。③干预措施：对照组为单纯西医常规治疗（如溶栓、脱水降颅压、抗血小板聚集、预防感染等）；试验组为口服补阳还五汤＋西医常规治疗。④结局指标：主要结局指标包括临床总有效率、肢体运动功能评分（Fugl-Meyer assement，FMA）；次要结局指标包括D-二聚体、纤维蛋白原、同型半胱氨酸（homocyste⁃ine，Hcy）、不良反应等。

1.2.2排除标准 ①重复发表的文献；②Cochrance偏倚风险评估手册评估文献质量＜4 分的文献；③无法获取全文或无法提取数据的文献。

1.3 文献筛选及资料提取

由2 名研究者对检索到的文献进行独立筛选，然后将筛选结果进行比对，如有分歧则由研究小组讨论决定是否纳入。由2 名系统评价员按照纳入、排除标准提取包括第一作者姓名、发表时间、样本量、干预措施、对照措施、结局指标等信息，并进行交叉核对。

1.4 方法学质量评价

由2 名研究人员根据Cochrane 评分手册［6］的偏倚风险评估工具对纳入文献质量进行评价，如遇评价结果不一致时则由2 名研究人员共同讨论决定，意见统一后通过，如果无法统一则与第3 名具有高级职称的研究人员协商后决定。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3 软件进行统计分析。计数资料用相对危险度（relative risk，RR）表示，连续型变量资料用均数差（mean difference，MD）或标准均数差（standard mean difference，SMD）表示，各效应量均计算95%CI。各研究间的异质性根据I2值或P值检验，检验水准为：I2＜50%或P＞0.1 则异质性较低，采用固定效应模型进行分析；若I2≥50%或P≤0.1则认为异质性较高，则对异质性来源进行分析，必要时进行敏感性或亚组分析，若发现异质性仍较大，则选择随机效应模型进行分析。绘制倒漏斗图分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献一般情况

共检索到文献1 578 篇，通过排除重复文献和不符合要求的文献，最终纳入22 项RCTs［7-28］。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献检索流程图Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入文献特征

纳入文献的一般特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 General characteristics of included studies

2.3 文献偏倚风险评估

文献偏倚风险评估结果见图2。

图2 文献偏倚风险评价Figure 2 Bias risk assessment of included studies

2.4 Meta分析结果

2.4.1临床总有效率比较 共有22篇文献［7-28］报告了临床总有效率，共纳入2 078 例患者，其中对照组1 040例，试验组1 038例。异质性检验结果提示，纳入文献的异质性不具有统计学意义（P＝0.81，I2＝0%），采用固定效应模型进行分析。结果显示：试验组临床总有效率高于对照组，差异具有统计学意义［RR＝1.21，95%CI（1.17，1.26），Z＝9.73，P＜0.000 01］。见图3。

图3 2组临床总有效率比较Figure 3 Comparison of total clinical effective rate between two groups

2.4.2FMA 评分比较 有3 项研究［14-15，28］报告了患者治疗后的FMA 评分。异质性检验结果提示，纳入文献的异质性不具有统计学意义（P＝0.16，I2＝46%），采用固定效应模型进行分析。结果显示：试验组FMA 评分高于对照组，差异具有统计学意义［MD＝6.88，95%CI（5.48，8.27），Z＝9.67，P＜0.000 01］。见图4。

图4 2组FMA评分比较Figure 4 Comparison of FMA score between two groups

2.4.3D-二聚体水平比较 有2 项研究［9，19］报告了治疗后患者血清中D-二聚体水平变化。异质性检验结果提示，纳入文献的异质性不具有统计学意义（P=0.84，I2=0%），采用固定效应模型进行分析。结果显示：试验组血清中的D-二聚体水平明显低于对照组［MD＝-0.42，95%CI（-0.53，-0.32），Z＝7.96，P＜0.000 01］。见图5。

图5 2组D-二聚体比较Figure 5 Comparison of D-dimer between two groups

2.4.4纤维蛋白原水平比较 有4 项研究［15-16，24，28］报告了治疗后患者的纤维蛋白原水平。异质性检验结果提示，纳入文献的异质性不具有统计学意义（P＝0.63，I2＝0%），采用固定效应模型进行分析。结果显示：试验组纤维蛋白原水平明显低于对照组，差异具有统计学意义［MD＝-0.50，95%CI（-0.61，-0.40），Z＝9.40，P＜0.000 01］。见图6。

图6 2组纤维蛋白原比较Figure 6 Comparison of fibrinogen between two groups

2.4.5Hcy水平比较 有3项研究［9，14，27］报告治疗后患者的Hcy水平。异质性检验提示纳入文献的异质性不具有统计学意义（P＝0.29，I2＝20%），采用固定效应模型进行分析。结果显示：试验组Hcy水平明显低于对照组，差异具有统计学意义［MD＝-2.78，95%CI（-3.60，-1.96），Z＝6.64，P＜0.00001］。见图7。

图7 2组Hcy水平比较Figure 7 Comparison of Hcy between two groups

2.4.6不良反应比较 有10 项研究［8，16-18，21-25，27］治疗期间未见明显不良反应，2 项研究［12-13］报道了不良反应情况，剩余10 项研究［7，9-11，14-15，19-20，26，28］未提及不良反应情况。其中1 项研究［13］报道试验组出现6 例不良反应患者（恶心呕吐2 例、腹痛腹泻2 例、皮疹1 例、转氨酶升高1 例），对照组出现不良反应有4例（恶心呕吐2例、腹痛腹泻1例、皮疹1例）；另1项研究［12］报道试验组患者出现不良反应4 例（恶心呕吐2 例、局部皮疹1 例、头晕眩晕1 例），对照组出现不良反应6例（恶心呕吐3例、局部皮疹1例、头晕眩晕2 例）。对出现不良反应的2 项研究进行异质性检验，结果提示纳入文献之间的异质性不具有统计学意义（P＝0.33、I2＝0%），采用固定效应模型进行分析。结果显示：2 组不良反应无明显区别，差异无统计学意义［RR＝1.00，95%CI（0.45，2.24），Z＝0.00，P＝1.00］。见图8。

图8 2组不良反应比较Figure 8 Comparison of adverse reactions between two groups

2.5 发表偏倚分析

以临床总有效率为指标绘制发表偏倚倒漏斗图（见图9），倒漏斗图缺乏对称性，提示可能存在发表偏倚。

图9 临床总有效率漏斗图Figure 9 Funnel chart of clinical total effective rate

3 讨论

缺血性中风已成为一个全球性的健康问题，严重威胁着人类的生命健康安全，一直以来都是医学界研究的重点和难点。随着医学的不断发展，治疗缺血性中风的方法也日益增多，而中医药治疗手段在其中一直扮演着重要角色。有大量的研究表明，中医药在改善缺血性中风患者神经功能、运动功能，提高日常生活和生存质量，发挥脑保护等方面具有显著的疗效。中医学认为，气与血在生理上关系密切，气行则血行，气虚则血液运行受阻，造成血行不畅而瘀滞，甚至血液瘀结而形成瘀血，瘀血阻滞脉络，气血逆乱，直冲犯脑，导致血瘀脑脉或血溢脉外，发为中风，故其治疗方法应以益气扶正、活血化瘀通络为主。补阳还五汤作为益气活血的代表方，具有补气、活血、通络的作用，广泛应用于缺血性中风的临床防治。

3.1 补阳还五汤可以改善缺血性中风患者的神经功能

中风后患者的神经功能往往受到损害，从而影响患者的日常生活活动、生活质量和神经功能评分。本研究结果显示。试验组有效率明显优于对照组，这提示补阳还五汤在改善缺血性中风患者的神经功能缺损程度方面具有良好的疗效。这与程映秋等［28］研究结果相似。其机制可能如下：①补阳还五汤中生黄芪甘温大补元气，使气旺以促血行，瘀去络通；当归尾活血通络而不伤血；赤芍、川芎、桃仁、红花具有活血化瘀的功效，可抑制机体的凝血系统，延长凝血酶原时间，保护血脑屏障，减少脑梗死面积，以此改善神经缺损症状，提高神经功能。这与西医研究发现补阳还五汤具有抗凝溶栓作用的结果类似。②补阳还五汤可调节能量代谢、神经系统相关蛋白及一些信号通路蛋白的表达，从而促进脑梗死组织的功能和结构恢复［29］。

3.2 补阳还五汤可以改善缺血性中风患者的运动功能

中风患者通常会伴有不同程度的肢体运动功能障碍，FMA 评分可以综合反映患者的肢体运动功能，具有较高的信度和效度。本研究结果显示，试验组FMA 评分明显高于对照组，这提示补阳还五汤可以改善缺血性中风患者的运动功能。中医学认为，中风后肢体功能障碍的病机主要为机体气血亏虚以致气血运行受阻、筋脉失去濡养。补阳还五汤方中重用黄芪以补益元气，意在使气旺以促血行，瘀去络通，与方中各药合而用之，则气旺、瘀消、络通。因此临床治疗缺血性中风后伴运动功能障碍患者，可以在西医治疗的基础上联用补阳还五汤。

3.3 补阳还五汤可以调节缺血性中风患者的血液流变水平

中风患者在急性期会有明显的血液流变学改变，如纤维蛋白原、D-二聚体、Hcy 等指标升高，从而降低血液流速。纤维蛋白原是血浆中含量最高的凝血因子，是具有凝血功能的蛋白质，当其升高时血液处于高凝状态，血流速度减慢，血液黏滞性增加［30］。D-二聚体是最简单的纤维蛋白降解产物，D-二聚体水平升高说明体内存在高凝状态和继发性的纤维蛋白溶解亢进，其浓度水平对血栓性疾病的疗效评估和预后判断具有重要的意义。Hcy是一种人体内的含硫氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的重要中间产物，国内外许多学者均认为血液中同型半胱氨酸含量升高是动脉粥样硬化发生的一个独立危险因子。本研究结果显示，试验组D-二聚体、纤维蛋白原、Hcy 含量水平明显更低，这提示补阳还五汤有助于降低D-二聚体、纤维蛋白原、Hcy 三者的含量水平，从而提高缺血性中风患者的临床疗效和预后。这与宋彬等［31］研究结果相似。这可能与补阳还五汤可以调节血液流变学、抑制兴奋性氨基酸毒性、抗血管损伤、保护血脑屏障、减轻炎症反应、减轻神经损伤、抑制细胞凋亡等药理作用密切相关［32-34］。

3.4 本研究的局限性

①部分纳入文献随机试验方法设计不够规范，未对盲法、分配隐藏等进行描述；②纳入研究多为小样本RCTs，且多停留在短期临床疗效的研究观察上，缺乏对远期疗效的评价；③部分研究缺乏对药物的安全性评价；④多数研究疗效评定标准不一，且观察指标存在一定的主观性，缺少标准的量化研究。以上均可能造成系统评价的偏倚，对结果的可靠性造成一定影响，甚至可能会夸大临床疗效。

4 结论

补阳还五汤联合西医常规治疗急性期缺血性中风能有效提高临床疗效，改善患者的神经功能缺损程度、肢体运动功能，并调节患者的血液流变水平，治疗安全性较好。但未来我们仍需要开展多中心、大样本的临床随机对照研究，提高研究文献的质量，以进一步验证补阳还五汤治疗缺血性中风的临床疗效和安全性，为临床应用提供更可靠的循证依据。