肿瘤细胞减灭术联合洛铂腹腔灌注化疗治疗Ⅲ C期上皮性卵巢癌的疗效及对患者血清肿瘤标志物的影响

侯绍亮，唐丽娟，付乐

1鹤壁市人民医院妇产科，河南 鹤壁 458000

2鹤壁煤业（集团）有限责任公司总医院妇产科，河南 鹤壁 458030

卵巢癌是女性常见的生殖系统恶性肿瘤，严重威胁患者的生命健康，研究显示，卵巢癌患者的5年生存率仅为10%～20%，预后较差，临床主要采用肿瘤细胞减灭术治疗卵巢癌，有一定效果，但并不理想。晚期上皮性卵巢癌患者已进展至终末期，多数存在腹腔转移和大量腹腔积液，常规全身化疗的效果不佳，术中腹腔灌注化疗是一种选择性区域化疗方法，可有效提高腹腔组织内化疗药物的浓度，有利于清除腹腔游离肿瘤细胞和微转移灶，提高治疗效果。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一种重要的肿瘤血管生长因子之一，可以增加血管通透性，促进内皮细胞增殖和血管生长。人附睾上皮分泌蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）是一种新型的肿瘤标志物，存在于人附睾上皮细胞中，在卵巢癌患者血清中高表达。本研究旨在探讨肿瘤细胞减灭术联合术中洛铂腹腔灌注化疗在ⅢC期上皮性卵巢癌中的治疗效果及对患者血清VEGF、HE4的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年5月～2016年6月鹤壁煤业（集团）有限责任公司总医院收治的ⅢC期上皮性卵巢癌患者。纳入标准：①经影像学和病理学检查确诊为上皮性卵巢癌；②国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期为ⅢC期；③身体状况可耐受肿瘤细胞减灭术和化疗。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②合并严重心血管、肝肾疾病及严重感染；③合并精神疾病或认知障碍。依据纳入和排除标准，本研究共纳入80例上皮性卵巢癌患者，依据治疗方法的不同分为观察组（

n

=46）和对照组（

n

=34），对照组患者接受肿瘤细胞减灭术治疗，观察组患者给予肿瘤细胞减灭术联合洛铂腹腔灌注化疗。观察组患者年龄41～69岁，平均（51.02±9.78）岁；病程2～11年，平均（7.48±2.16）年 ；体 重 指 数（body mass index，BMI）为（22.48±1.76）kg/m；分化程度：高分化15例，中分化17例，低分化14例；病理类型：黏液性癌13例，浆液性癌16例，透明细胞癌17例。对照组患者年龄39～70岁，平均（50.21±9.21）岁；病程 1～12年，平均（7.85±1.42）年；BMI为（22.85±2.36）kg/m；分化程度：高分化12例，中分化11例，低分化11例；病理类型：黏液性癌11例，浆液性癌9例，透明细胞癌14例。两组患者年龄、BMI、分化程度和病理类型比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组患者给予肿瘤细胞减灭术治疗，经各项检查排除手术禁忌证后，于全身麻醉下行剖腹探查术，从剑突下至耻骨联合处做正中切口，探查膈面至盆腔腹膜的肿瘤侵犯范围及程度，观察肿瘤部位、大小、性状及腹腔积液量，能进行完全缩瘤的患者给予根治性切除术；不能进行完全缩瘤的患者给予最大程度的肿瘤细胞减灭术，并进行肿瘤减灭程度评分。观察组患者在肿瘤细胞减灭术的基础上术中给予洛铂腹腔灌注化疗，术中关腹前采用洛铂腹腔内灌注化疗，洛铂用量为30 mg/m，200 ml/min低流量持续灌注，灌注时间60 min后，缝合关腹。两组患者均转入重症监护室，直至患者生命体征恢复平稳。待两组患者术后恢复后，采用紫杉醇150 mg/m+顺铂70 mg/m常规辅助化疗，28天为1个周期，两组患者均持续化疗6个周期。

1.3 随访方法

两组患者出院后采用电话、门诊复查等方式进行为期3年的随访，随访时间截至2019年6月，随访期间无失访。

1.4 观察指标和评价标准

①依据实体瘤疗效评估标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）对两组患者进行疗效评定：完全缓解（complete response，CR），病灶完全消失，且持续时间＞1个月；部分缓解（partial response，PR），肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小≥50%；疾病稳定（stable disease，SD），肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小＜50%或增大＜25%；疾病进展（progressive disease，PD），有1个或多个病灶的肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积增大≥25%。总有效率（%）=（CR+PR）例数/总例数×100%。②手术前、手术1周后，清晨抽取患者空腹静脉血5 ml，离心后在-20℃条件下保存，采用酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）比较两组患者的血清肿瘤标志物水平，包括VEGF、HE4。③随访1～3年，比较两组患者的生存情况。④比较两组患者的不良反应发生情况，包括肝脏损伤、骨髓抑制、心脏毒性、恶心呕吐，按严重程度从轻至重分为Ⅰ级（轻度）、Ⅱ级（中度）、Ⅲ级（严重）。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 近期疗效的比较

观察组患者的治疗总有效率为80.43%（37/46），高于对照组的55.88%（19/34），差异有统计学意义（

χ

=5.612，

P

=0.018）。（表1）

表1 两组患者的近期疗效[ n（%）]*

2.2 血清肿瘤标志物的比较

治疗前，两组患者血清VEGF、HE4水平比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）。治疗后，两组患者血清VEGF、HE4水平均低于本组治疗前，且观察组患者血清VEGF、HE4水平均低于对照组，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）。（表2）

表2 手术前后两组患者血清肿瘤标志物水平的比较

2.3 生存情况的比较

随访1年，两组患者1年生存率比较，差异无统计学意义（

P

＞0.05）；随访2、3年，观察组患者的生存率均高于对照组，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）。（表3）

表3 两组患者随访 1～ 3年生存情况的比较[ n（%）]

2.4 不良反应发生情况的比较

两组患者肝脏损伤、骨髓抑制、心脏毒性及恶心呕吐发生率比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）。（表4）

表4 两组患者的不良反应发生情况[ n（%）]

3 讨论

目前，中国卵巢癌发病率呈上升趋势，绝大部分患者确诊时已处于晚期，治疗效果不佳，预后较差，临床多采用肿瘤细胞减灭术治疗，但晚期患者往往存在腹腔积液和腹腔转移，肿瘤细胞减灭术的治疗效果并不理想。

术后腹腔灌注化疗可进行区域性化疗，可有效提高腹腔内的化疗药物浓度，在局部组织内建立高强度、高浓度的化疗环境，可最大限度地与靶器官接触产生抗肿瘤效应，且由于血浆蛋白与药物的结合减少，可有效降低化疗的不良反应，局部抗肿瘤效果得以有效提升。既往国内进行腹腔灌注的药物多为卡铂和顺铂，有报道称，洛铂治疗胸腔积液和腹腔积液的效果明显，且洛铂化疗方案治疗晚期卵巢癌的不良反应较轻。

本研究采用肿瘤细胞减灭术联合洛铂腹腔灌注化疗治疗ⅢC期上皮性卵巢癌患者，结果显示，观察组患者的治疗总有效率（80.43%）明显优于对照组（55.88%），表明联合疗法的近期疗效优于单独肿瘤减灭术，这可能是因为洛铂可进行区域性化疗，可减少腹腔积液。VEGF是一种由2条24 kD单链构成的二聚体，可以直接作用于血管内皮细胞，增加血管通透性，提供肿瘤细胞增殖、分化所需要的营养物质，促进肿瘤细胞的增殖、分化，是临床评价肿瘤细胞增殖、分化的重要指标，在肿瘤组织中高表达。HE4是一种存在于肾小管远端、生殖系统上皮的新型肿瘤标志物，在卵巢癌组织中高表达，其表达水平不受患者月经状态的影响，有研究表明，HE4诊断卵巢癌的灵敏度达72.4%。本研究结果显示，治疗后，两组患者血清VEGF、HE4水平均低于本组治疗前，且观察组患者血清VEGF、HE4水平均低于对照组，表明肿瘤细胞减灭术联合洛铂腹腔灌注化疗可有效清除上皮性卵巢癌患者的肿瘤细胞，减少肿瘤负荷，但其具体的作用机制尚有待进一步研究。本研究结果显示，随访1年，两组患者的生存率无明显差异；随访2、3年，观察组患者的生存率均高于对照组，表明联合疗法效果显著，可有效提高上皮性卵巢癌患者的2～3年生存率。两组不良反应发生情况无明显差异，表明术中洛铂腹腔灌注化疗未增加患者的不良反应。综上所述，肿瘤细胞减灭术联合洛铂腹腔灌注化疗治疗ⅢC期上皮性卵巢癌患者的疗效显著，可提高生存率，且未增加术中不良反应。