神经结节病的临床分析

沈东辉， 柳 康， 王海峰， 王鸿雁

结节病(sarcoidosis)是一种病因不明的多系统肉芽肿性疾病，以非干酪性肉芽肿形成为病理特征[1]。结节病最常累及肺部和淋巴系统，也可累及眼、皮肤、肝脏、脾脏和神经系统[2]。累及神经系统的结节病称为神经结节病，无特征性症状及体征，临床表现多样，临床诊断困难，故我们回顾性分析青岛市市立医院神经内科10例经临床、影像学及病理证实的神经结节病患者，收集患者的临床资料，结合文献总结该病的临床表现、实验室检查、影像学特点及治疗方法，以期有助于提高临床医生对该病的认识。

1 资料和方法

1.1 研究对象 青岛市市立医院神经内科2008年-2020年以来符合Zajicek及世界结节病和其他肉芽肿疾病协会(WASOG)神经结节病诊断标准[3,4]的10例患者。

1.2 临床评估 将患者的年龄、性别、病史、诱发因素、全身及神经系统专科体格检查、诊断及治疗等临床资料进行收集整理。

1.3 辅助检查 所有患者均行血常规、红细胞沉降率、高敏C反应蛋白、肿瘤标志物、脑脊液常规、生物化学、血管紧张素转化酶(ACE)、寡克隆区带(OB)及碱性鞘蛋白检查。所有患者均行胸部CT、头部MRI平扫和增强、肌电图检查、组织病理活检。

2 结 果

2.1 一般情况 男性4例，女性6例，年龄28～69岁，平均年龄54岁。

2.2 临床表现 患者多为慢性病程，平均病程3.3个月(4 d～8个月)。其中7例(7/10)病程中出现双下肢或四肢无力；5例(5/10)出现面瘫，其中4例为双侧，1例为单侧；4例(4/10)体重下降；3例感觉过敏或皮肤瘙痒；3例(3/10)出现尿便障碍。

2.3 实验室检查 8例(8/10)脑脊液蛋白水平升高，1例(1/10)脑脊液白细胞水平升高；3例(3/10)ACE浓度升高，4例(4/10)OB阳性，5例(5/10)碱性鞘蛋白水平升高。所有患者血常规及红细胞沉降率、高敏C反应蛋白、肿瘤标志物、腰穿压力均在正常范围内。

2.4 影像学及电生理检查 7例(7/10)患者胸部CT显示纵膈内及肺门多发淋巴结肿大，3例伴有胸膜结节样增厚；7例(7/10)患者头部MRI存在多发性或占位性病灶，3例伴有结节样强化，3例有脑膜强化。1例(1/10)有脊髓异常信号伴有强化。6例(6/10)患者行肌电图检查，其中4例存在肌电图异常，周围神经传导速度减慢或F波潜伏期延长。

2.5 组织活检 10例患者均进行组织病理活检。活检部位：神经根、淋巴结、支气管、下丘脑，均发现类上皮细胞形成干酪样坏死，伴有肉芽肿病变。

2.6 治疗 所有患者均使用类固醇激素治疗，其中5例(5/10例)应用甲泼尼龙(500～1000 mg)静脉点滴治疗后1 mg/(kg·d)强的松维持治疗。4例(4/10例)应用泼尼松1 mg/(kg·d)口服治疗。1例应用地塞米松(10 mg/d)静脉点滴治疗，8例(8/10例)患者在10 d～18个月内症状明显缓解，1例患者症状得到轻度缓解，1例患者激素治疗后症状未见改善(见表1)。

表1 10例神经结节病患者临床、辅助检查、治疗及预后

3 讨 论

结节病是一种病因不明的多系统肉芽肿性疾病[1]，所有种族、年龄、性别均可发病[5]。普遍发病年龄为25～45岁，女性发病率稍高。结节病最常累及肺和淋巴系统，也可累及眼、皮肤、肝脏、脾脏和神经系统[2]。95%的肺外结节病存在无症状的肺内受累，30%的结节病患者存在肺外结节病表现，但孤立存在的肺外结节病仅占2%[6]。累及神经系统的结节病称为神经结节病。30%～50%结节病可伴有神经系统症状，但临床可检出的神经结节病不到5%[2]。尸检研究中，15%～27%的患者可见神经系统肉芽肿[7]。神经结节病多是全身结节病的一部分，仅有神经系统损害称为孤立性结节病占1%[2]。本研究中10例患者的平均年龄为54岁，推测神经结节病患者发病年龄可能较其他类型延迟。7例(7/10)患者纵膈内及肺门多发淋巴结肿大。纵膈及肺门淋巴结肿大是结节病最常见的肺部影像表现，见于50%～89%的病例[8]。

神经结节病可累及神经系统任何部位。颅神经病变是神经结节病最常见的临床表现，可能与结节性肉芽肿侵犯软脑膜及外周神经炎和肉芽肿性的血管炎导致神经局部受压或缺血改变有关[9]。任何颅神经均可能受到影响，以面神经麻痹最常见。本组有5例(5/10)患者存在面神经麻痹，其中4例为双侧，1例为单侧。约38%的神经结节病可累及单侧或双侧视交叉或眶内段视神经，表现为受累视神经增粗，神经周围强化[10]。临床症状主要为视力下降和视物模糊，本组有2例患者存在视力下降和视物模糊，分别为青光眼和葡萄膜炎引起，视觉诱发电位无异常。葡萄膜炎是眼部结节病最常见的表现，占眼部结节病的30%～70%[11]，但大约1/3无症状[12]。对于无症状的患者也应行眼部及视神经检查，约40%的患者视觉诱发异常，有助于发现无症状视神经损伤[2]。

当结节性肉芽肿累及脑膜时，最常见的脑脊液异常表现为总蛋白的升高，40%～70%患者白细胞增多，以淋巴细胞升高为主；葡萄糖含量降低发生率为10%～20%[13]。本组8例(8/10)患者脑脊液蛋白水平升高(540 mg/L～1018 mg/L)，1例(1/10)脑脊液白细胞水平升高；3例(3/10)ACE浓度升高(76～121 U/L)。脑脊液中ACE对神经结节病不敏感(24%～55%)，但特异性高(94%～95%)，脑脊液 ACE水平正常不能排除结节病的诊断。但ACE水平可用于监测疾病活动和对治疗的反应[14]。本组4例(4/10)患者脑脊液OB阳性，5例(5/10)碱性鞘蛋白水平升高，可能与肉芽肿侵犯的小动脉支配区白质发生脱髓鞘有关。

20%～45%的神经结节病患者可出现脑实质受累病变[15]。头部MRI有助于诊断，敏感性高，但特异性低。脑实质病变的MRI表现主要有两种：第一种为脑室周围白质呈多灶性或斑片样长T2WI信号，T1WI无强化病变，也不伴有柔脑膜强化(见图1)。

图1 脑室周围白质呈多灶性长T2WI信号，无增强效应

我们收集整理的10例患者有7例(7/10)患者头部MRI存在多发性或占位性病灶，其中2例为这种病变。这类病变是由肉芽肿浸润柔脑膜小血管，引起肉芽肿性血管炎，导致微动脉闭塞和周围斑片状改变，往往不引起神经系统损害，多为行MRI检查时偶然发现，对治疗无反应[2]。第二种病变因浸润脑底部脑膜和相关血管，导致血脑屏障破坏，病变在T1WI上出现强化。这种病变引起的临床表现是多变的，头痛、癫痫发作、颅神经麻痹、认知功能障碍、性格改变、肢体无力、步态障碍和脑积水等均可出现[16]。临床症状与影像学表现相关，症状的改善也伴随影像学病变消退。本组5例患者头部MRI为此类病变，3例伴有结节样强化，2例有脑膜强化。本组患者中1例患者出现癫痫发作，头部MRI显示双侧基底节、海马、脑桥、小脑多发病灶，脑膜有轻度强化。抗惊厥药物治疗无效，激素治疗后再次出现癫痫发作。文献报道约有20%的神经结节病可以引起癫痫，表明脑实质损害严重，预后较差[2]。

神经系统结节病较少累及周围神经。临床表现为感觉异常、无力或腱反射消失、神经痛通常比中枢神经系统结节病预后好[5]。但本组6例(6/10)患者双下肢无力或四肢无力，其中5例患者腱反射减弱或消失，4例伴有面神经麻痹，3例感觉过敏或皮肤瘙痒；1例患者四肢套样感觉减退。6例(6/10)患者行肌电图检查，其中4例肌电图异常，周围神经传导速度减慢或F波潜伏期延长，提示周围神经运动及感觉纤维均可受累，尺神经和腓神经是最常受影响且以脱髓鞘多见。周围神经受累常合并颅神经病变。6例患者经激素治疗后症状均有不同程度的缓解，多数患者能完全缓解。

目前尚无治愈神经结节病的方法。糖皮质激素是目前治疗结节病的首选药物，但适应证及具体治疗方案尚无统一标准。神经结节病最常推荐的治疗方案是口服泼尼松龙1 mg/(kg·d)，口服激素效果差或严重病例可静脉滴注甲基强的松龙1 g/d，3～5 d，然后减量至1 mg/(kg·d)强的松维持 6～8 w。强的松的剂量小于10～25 mg/d停止治疗后，部分患者可出现症状的复发。因此，具体减量方案需考虑患者病情严重程度、对治疗的反应和治疗的不良反应。通常急性病程患者疗程3～6个月，慢性病程患者需低剂量治疗维持数年[2]。激素治疗过程中需动态评估患者病情，必要时可加用免疫抑制剂、细胞毒药物及肿瘤坏死因子拮抗剂[17]。

总之，神经结节病发病率较低，神经组织活检困难，主要结合临床表现、影像学和脑脊液检查综合诊断。同时应明确是否存在多系统结节病。对于神经结节病患者，目前主要使用类固醇激素治疗，对于反复发作的患者还可加用免疫抑制剂等。