维生素D干预影响2型糖尿病发病风险的Meta分析

李彬 金梦娜 丁教教 李俊

糖尿病是当今世界需要面对最常见也最严重的健康问题之一。根据国际糖尿病联盟（IDF）的统计和预测，我国在2019年罹患糖尿病的人数为1.164亿人，而在2045年将达到1.472亿人，是全球糖尿病患病人数最多的国家。同时糖尿病也给全球带来了极大的经济负担，全球约10%的卫生支出用于糖尿病，而中国又是世界上糖尿病相关医疗费用支出最多的国家之一。目前2型糖尿病的治疗方式欠佳且有不良反应，所以应该采取一些简单的预防措施，例如体育锻炼和改变生活方式，以及使用膳食补充剂、食品添加剂或营养品[1]。其中补充维生素D以降低血糖水平，提高胰岛素灵敏度成为近年研究的热点。有研究显示，缺乏维生素D与2型糖尿病存在密切的联系，过低的血清维生素D水平将增加2型糖尿病的患病风险[2]。维生素D对2型糖尿病可能的作用机制为：活化维生素D直接增强胰岛β细胞的分泌功能；增加胰岛素向细胞内转运的效率以提高胰岛素灵敏度；抑制炎症作用，减少细胞凋亡等[3]。但已发表的研究对维生素D补充能否有效预防或减缓2型糖尿病的发生存在争议。本研究将对已发表的补充维生素D对糖尿病患病风险影响的随机对照试验进行Meta分析，对补充维生素D对2型糖尿病发病风险的影响作一系统评价。

1 资料和方法

1.1 文献检索策略 计算机检索 PubMed、Medline、Cochrane Library、EMbase数据库，检索补充维生素D对缺乏维生素D的非糖尿病人群的2型糖尿病发病风险影响的随机对照研究，中文检索词包括：“维生素D”“糖尿病”；英文检索词包括：“vitamin D”“diabetes”。对入选文献进行手工检索，检索时限为建库至2020年3月。

1.2 文献纳入标准 （1）研究类型：随机对照研究；（2）研究对象：根据美国糖尿病学会制定的2型糖尿病诊断标准确定的非糖尿病人群[4]，为正常糖耐量或早期糖尿病人群，限制研究对象年龄为≥18岁；（3）干预措施：试验组使用维生素D（可联合钙剂），对照组使用安慰剂；（4）结局指标：2型糖尿病发病例数；（5）随访时间在6个月以上。

1.3 文献排除标准 （1）内容未涉及所需研究内容，仅描述维生素D对胰岛功能的影响，未提及对2型糖尿病发病风险的影响；（2）研究对象年龄＜18岁，或研究对象有影响维生素D代谢或血糖代谢的基础疾病，如肝功能代谢障碍，肾功能衰竭，甲状旁腺功能亢进等；（3）结局指标为其他类型糖尿病，如1型糖尿病，妊娠期糖尿病等；（4）非随机对照试验或实验设计不合理。（5）重复报告、会议、摘要、文摘、讲座、述评及综述类文献。

1.4 文献资料提取与质量评价 由2位研究员独立进行文献筛选及数据提取，然后交叉核对，如果意见不统一则由双方讨论并请第3位研究员协助解决。资料提取内容包括：（1）文献题目、作者姓名、发表年限和文献来源等；（2）研究对象的人数、平均年龄、性别比例、基础疾病、随访时间、随机分配方法、分配隐藏、盲法等；（3）研究对象补充维生素D或安慰剂前的基线数据；（4）研究对象的2型糖尿病发病例数及随访结束维生素D水平；（5）补充维生素D或安慰剂的剂量。如有研究分时间段评估结果则提取随访时间最长的相关数据。文献质量评价使用Jadad评分量表对纳入的文献进行质量评价[5]。

1.5 统计学处理 采用RevMan5.3统计软件。对纳入的研究通过χ2检验进行异质性检验，若得到的I2＜50%且P＞0.05则使用固定效应模型进行Meta分析，否则使用随机效应模型进行分析。发表偏倚使用漏斗图进行评估，观察漏斗图的分布位置和对称性进行评价。

2 结果

2.1 文献筛选结果及结局指标统计 按照预先制定的检索策略共获得相关文献4 417篇，阅读标题及摘要后剔除无关文献4 370篇。经过筛选后对47篇文献进行整理，剔除重复文献10篇，非随机对照试验文献11篇，结局指标不符8篇，数据不完整文献8篇，最终共纳入文献10篇[6-15]，研究对象39 356例，补充维生素D的实验组共19 735例，服用安慰剂的对照组共19 621例。10项研究中最大样本量为33 951例，最小82例。随访时间最长84个月，最短6个月。文献基本信息情况见表1。

表1 纳入研究的基本特征及质量评价

2.2 纳入文献质量评价 将10篇纳入的文献根据Cochrane系统评价得到的偏倚风险评价见图1-2，可见偏倚风险低，全部研究均为随机对照实验，其中7项研究实施了盲法，且均无选择性报道。

图1 纳入文献质量偏倚风险图

图2 纳入文献偏倚风险总结图（+：低偏倚风险；-：高偏倚风险；？：未知偏倚风险）

2.3 Meta分析结果 通过χ2检验得到纳入研究异质性低（I2=10%，P＞0.05）。由于 I2＜50%，采用固定效应模型对效应量进行合并，合并效应量后采用森林图，见图3。对结果进行分析显示补充维生素D的试验组与使用安慰剂的对照组在2型糖尿病发病风险上无统计学意义（RR=0.97，95%CI：0.91～1.04，P ＞0.05）。

图3 维生素D组与安慰剂组糖尿病发病例数比较的Meta分析森林图

2.4 发表偏倚 用漏斗图来评估纳入文献的发表偏倚，结果显示分布均匀，基本集中于漏斗底部，提示Meta分析存在偏倚的风险较小，见图4。

图4 维生素D组与安慰剂组糖尿病发病例数比较的漏斗图

2.5 亚组分析 对上述研究继续进行亚组分析，分别根据是否钙摄入、随访时间、年龄、维生素D水平、维生素D剂量及Jadad评分进行分组并进行亚组分析。由于纳入文献一般认为维生素D＜20 ng/ml为缺乏维生素D，维生素D＜30 ng/ml为维生素D不足，故本研究以上述水平设立维生素D水平亚组；而维生素D剂量根据美国国家医学院设立新标准为一般成年人建议摄入量为600 U/d以上，上限为4 000 U/d，缺乏维生素D人群可增至1 500～2 000 U/d，但不应＞10 000 U/d[16]，故维生素D剂量组以600 U/d设立两个亚组。亚组分析结果，可知钙摄入、维生素D水平、随访时间、平均年龄与整体Meta分析结果一致。而维生素D剂量亚组可获得不同结果，即补充足量维生素D可降低缺乏维生素D的非糖尿病人群2型糖尿病发病风险（RR=0.87，95%CI：0.76～0.98，P＜0.05），见图 5。

图5 维生素D组与安慰剂组2型糖尿病发病例数比较的亚组分析

3 讨论

近30年来有大量的实验和研究显示缺乏维生素D与2型糖尿病发生、发展的进程密切相关，Norman等[17]的试验首先证实了缺乏维生素D的大鼠易发生胰岛素分泌障碍，从而导致糖尿病的发生。随后相关试验在临床展开，得出了与动物实验一致的结论[18-20]。一些实验还进一步得出了维生素D可以增强胰岛β细胞功能和提高外周组织胰岛素灵敏度的结论[21-22]。有学者提出采用补充维生素D的方式来预防2型糖尿病的发生，但是关于维生素D摄入量与糖尿病发生率的流行病学调查得出结论并不一致[8，23-24]。为更好地了解维生素D在2型糖尿病发病过程中的影响，本文综合了相关研究的结果进行Meta分析。本文共纳入10篇文章共计39 356例，各试验设计严谨且质量高，并且发表偏倚风险低，保证了研究结果的真实性及客观性。本文同时进行了亚组分析发现补充足剂量维生素D可能降低非糖尿病人群2型糖尿病发病风险，详细分析数据可以发现，根据美国国家医学院推荐的不同人群维生素D推荐摄入量为标准[16]，De Boer等[8]的研究中实验组每日仅摄入400 U的维生素D是不足的，且该研究半数以上人群日摄入量不足400 U，随访结束维生素D水平仅为26.3 ng/ml，仍为维生素D不足水平，余9篇文章的相关研究给予补充足剂量维生素D，故亚组分析将余9篇文章相关数据汇总后得出与De Boer等[8]的研究不一样的结论。

本Meta分析存在一定的局限性。首先纳入的随机对照试验采用了不同剂量的维生素D补充方案，部分试验将维生素D与钙剂联合使用，有研究显示摄入一定量的钙剂可以降低血糖，降低糖尿病风险[23]。所以维生素D与钙剂协同使用可能会对糖尿病的发生产生额外的影响。另外，各研究患者的基础疾病不一致，且维生素D基础水平差别大。但异质性检验显示各项研究之间的异质性低，并且各研究均为设计严谨的随机对照研究，因此上述因素对最终结局的影响有限。同时本文还进行了亚组分析，并未发现钙摄入及基础维生素D水平对结局有大的影响。

综上所述，针对缺乏维生素D的非糖尿病人群，给予补充足剂量的维生素D可能一定程度降低其2型糖尿病发病风险。但是否将补充维生素D作为2型糖尿病的二级预防措施需大规模随机对照研究进行验证。同时针对不同人群应按相应标准给予适量维生素D，以避免补充过量维生素D带来的不良反应。