药物眼毒性反应及作用机制分析

邵 雪，王庆利，温 泉，黄芳华

（国家药品监督管理局药品审评中心，北京 100022）

眼是人和动物的视觉器官，是由眼球和眼的附属器官组成的视觉系统结构，眼球主要包括眼球壁、眼内腔和内容物等，其中结构最为复杂的眼球壁又分为外层（角膜和巩膜组成）、中层（虹膜、睫状体和脉络膜组成）和内层（视网膜）。尽管眼部存在血-眼屏障的保护，但一些经全身和眼球局部给药的药物仍可引起眼毒性，常表现为出现功能性或器质性眼损害，最常损害的部位包括结膜、角膜、晶状体、视网膜、视神经及眼外肌等，常表现为视力障碍、色觉障碍和眼球运动障碍等[1]。经调研发现，在非临床研究和临床试验过程中出现眼毒性的药物多见于具有某些结构特征或作用机制的药物。在已上市的药物中，精神和神经系统类药物及多种抗肿瘤药物眼科不良反应比较常见。以精神和神经系统类药物为例，大多数具有较高眼毒性风险的药物，在啮齿类动物或非人灵长类动物较长周期毒性试验和（或）致癌性试验中可发现明显的眼毒性反应，如抗癫痫药托吡酯（topiramate）、用于帕金森病的沙芬酰胺（safinamide）、用于精神分裂症的阿立哌唑（aripiprazole）和用于失眠的苏沃雷生（suvorexant）等。尽管在临床试验和临床实践中可对药物引起的眼毒性进行监测，但暂时的视觉障碍甚至永久性的视力丧失均会给患者的生活质量带来极大的影响，尤其是永久性的视力丧失属于严重毒性反应。

因此，在药物开发过程中应关注潜在的眼毒性，在候选药物的早期开发阶段即重视对眼毒性反应的评价，尤其候选药物与具有眼毒性风险的药物的作用机制和（或）结构相似时，可从作用靶点、作用通路和组织分布等方面进行综合分析，必要时对候选药物进行分子结构和药代特征优化，以获得眼毒性潜在风险小的候选药物，并通过系统的非临床研究对候选药物的获益和风险进行评估，以降低候选药物的眼毒性风险。本文在查阅大量已上市药品的国内外说明书的基础上，对不同适应证的经全身和眼球局部用药所引起的眼毒性反应进行梳理，归纳总结常见的不同类型眼毒性反应及引起眼毒性的代表性药物，分析眼毒性反应可能的毒性机制，期望为药物研发提供有价值的参考信息。

1 药物眼毒性反应

常见的药物眼毒性反应包括青光眼、白内障、结膜炎、角膜炎及视网膜病变如色素沉积、黄斑病变和黄斑水肿等。

1.1 青光眼

临床上绝大部分青光眼是因房水外流阻力增加所致。某些体内外不良因素的诱导或刺激可造成眼压的升高或大幅度波动，超过眼球内组织尤其是视神经所能承受的限度时，将会造成眼球内各组织（包括角膜、虹膜和晶状体），尤其是视神经及视觉通路和视觉功能的损害，最典型和突出的表现是视盘的凹陷性萎缩和视野的特征性缺损缩小。如不及时采取有效的治疗，可能会出现视野全部丧失，直至失明。急性闭角型青光眼最有可能在开始给药或剂量递增的前2周内发生，常表现为双侧视物模糊的特定发作。

1.2 白内障

白内障为眼睛晶状体混浊导致的视觉障碍性疾病。晶状体的混浊部位包括皮质、核、前囊和后囊等处。白内障典型的临床表现是视力渐进性下降，由于晶状体密度变化，还可能伴有近视加重和单眼复视（单眼视物时出现多个物像）等症状。除老龄化造成的老年性白内障外，也常见因服用某些药物而导致的白内障。

1.3 结膜炎和角膜炎

结膜炎俗称红眼症，表现为眼白或眼睑内侧发红、眼发痒或刺痛，并可见轻度结膜充血及少量黏液性分泌物，一般分为感染性和非感染性2类。角膜炎为眼角膜发炎的症状，患者会感到眼部疼痛、视物模糊和流泪等。

1.4 视网膜病变

视网膜为眼球后部的一层非常薄的细胞层，含有可感受光的视杆细胞和视锥细胞，这些细胞将光转化为神经信号，并被视网膜上的其他神经细胞处理后演化为视网膜神经节细胞的动作电位。药物导致的视网膜病变常见视网膜色素沉积、黄斑病变和黄斑水肿等。黄斑病变是指一系列由于黄斑中细胞死亡或者受伤而导致的中央视觉丧失。黄斑水肿通常导致中央视力扭曲。

2 常见眼毒性药物

通常情况下，眼科药物由于给药方式的特殊性，相对于非眼部局部给药的药品，其眼部的毒性反应更易引起医护工作人员和患者的关注。然而，近年来大量经全身给药的药物在临床应用中也常见眼部不良反应，甚至因出现较为严重的眼毒性而在说明书中被加以黑框警告〔如因眼毒性而在美国、英国、法国和德国等18个国家或地区撤市的抗癫痫药物瑞替加滨（retigabine，Potiga®）〕。经调研发现，以精神和神经系统类药物及抗肿瘤药物的眼科不良反应较为常见。

2.1 精神和神经系统类药物

毒蕈碱（muscarine，M）受体拮抗剂〔以阿托品（atropine）和异丙托溴铵（ipratropium bromide）为代表〕的药理作用包括抑制腺体分泌、扩大瞳孔、解除睫状肌、胃肠和支气管平滑肌痉挛。此类药物可通过作用于瞳孔括约肌，使瞳孔散大，眼后房至前房的房水循环通路阻塞，虹膜外周前移，导致房水外流受阻，从而诱发闭角型青光眼。因此，精神系统药物如多塞平（doxepin，抗抑郁）和苯海索（trihexyphenidyl，抗帕金森病）等，如对M1受体具有抑制作用，则可能诱发青光眼（如闭角型青光眼）。此外，作用于肾上腺素受体的药物也常见诱发青光眼，如β2肾上腺素受体激动剂沙丁胺醇（salbutamol），可增加房水分泌，与异丙托溴铵联用时可诱发青光眼急性发作。α肾上腺素受体拮抗剂可通过阻断血管平滑肌受体和直接舒张血管平滑肌作用，使血管扩张。以氯丙嗪（chlorpromazine）为例，不仅有抗胆碱作用，还可通过阻断α肾上腺素受体引起睫状体收缩，悬韧带松弛，晶状体增厚前移，增加瞳孔阻滞，加之毛细血管扩张，血管渗透性增加导致睫状体水肿、房水生成增多，后房压力增加，推挤周边虹膜前移，加上睫状体水肿、松弛等造成瞳孔阻滞等共同作用而引起眼压升高，从而诱发青光眼发作。抗癫痫药物托吡酯为强效钠离子通道、中等T型钙离子通道阻滞剂、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受体激动剂、谷氨酸受体亚型海人藻酸受体和α-氨基-3羟基-5甲基-4异唑丙酸受体拮抗剂，会引起多种眼科不良反应，包括可能由睫状体肿胀所致的继发性急性闭角型青光眼和眼压升高。

2.2 抗肿瘤药物

临床上许多抗肿瘤药物也显示出较多的眼科不良反应。一些抗肿瘤药物包括烷化剂和靶向药物可导致结膜炎和（或）角膜炎，可能与其临床常见不良反应包括对免疫系统的损伤导致的继发感染有关，也可能与其作用靶点有关。例如，多西他赛（docetaxel）、噻替哌（thiotepa）和奥沙利铂（oxaliplatin）等常用化疗药物在临床上极常见结膜炎以及与之相关的视力损伤。肿瘤靶向治疗药物，由于影响细胞增殖而使眼部免疫系统紊乱，或由于对眼的直接毒性而引起眼部不良反应也日益受到关注。吉非替尼（gefitinib）、厄洛替尼（erlotinib）、阿法替尼（afatinib）、达可替尼（dacomitinib）和奥希替尼（osimertinib）等表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）均常见结膜炎和（或）角膜炎。靶向多种酪氨酸激酶的抑制剂伊马替尼（imatinib）也常见结膜炎。除小分子抑制剂外，许多单克隆抗体如靶向EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗（cetuximab）和帕尼单抗（panitumumab）、靶向CD20的利妥昔单抗（rituximab）、靶向人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的曲妥珠单抗（trastuzumab）在临床试验和上市后不良反应中均常见甚至极常见结膜炎。另一个典型的药物为雌激素类似物他莫昔芬（tamoxifen），主要用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌，在临床应用中常见的眼部不良反应包括眼干、眼部刺激、白内障和视网膜病变。由于雌激素具有广泛的生理功能，且眼部有雌激素受体表达，因此他莫昔芬导致的雌激素水平的变化可影响泪腺和睑板腺对眼部表层的保护作用，并影响视觉调控。研究显示，他莫昔芬的大多数眼部不良反应与其剂量相关。近年来，他莫西芬的眼部不良反应较早年应用时发生率和严重程度有所下降，与其在乳腺癌患者中的用药剂量由原≥150 mg降至≤20 mg相关。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的现行版枸橼酸他莫西芬口服液（Soltamox®）说明书（2019年4月8日版本）[2]中，在【警告】项下列出了他莫昔芬对眼的影响，即在接受该药治疗的患者中，已报道了包括角膜改变、色觉感知下降、视网膜静脉血栓形成和视网膜病变在内的眼部异常；白内障发病率升高以及需要进行白内障手术也有报道。此外，建议患者出现任何视力异常时应及时就医。因此，临床医生通常建议乳腺癌患者在使用他莫西芬治疗的第1年进行基线视力检查，包括黄斑检查和中心视力及色觉测试，且大多数服用他莫西芬的乳腺癌患者应该每4～6个月随访1次，任何眼部症状的迹象均应及时与医生讨论。

2.3 其他适应证药物

胺碘酮（amiodarone）为苯并呋喃类化合物，为钙通道和钾通道阻滞剂、α和β受体拮抗剂及弱钠通道阻滞剂，临床用于抗心律失常。该药可致多种眼毒性反应，最常见的是角膜微沉积，称为轮状角膜病变。据报道，口服和静脉注射胺碘酮，可导致部分患者视神经病变和视神经炎，严重者视力受损。由于胺碘酮的脂溶性特征，其可到达体内的许多组织，且半衰期长（40～55 d）。患者70%～100%接受胺碘酮治疗后可见时间依赖性和剂量依赖性的角膜上皮沉积。角膜沉积物常发生在双侧，通常不会导致视力障碍。胺碘酮停用后，沉积物可能需3～20个月才能完全溶解。值得注意的是，尽管胺碘酮给药后视神经病变的发生率较低（＜2%），但可能出现视神经损伤导致的单侧或双侧视力丧失[3-4]。

氯喹（chloroquine）最早作为抗疟药物普遍用于临床治疗和预防，其衍生物羟氯喹（hydroxychloroquine）因毒性较小也被批准用于治疗红斑狼疮和类风湿性关节炎。氯喹和羟氯喹均可导致不可逆的黄斑病变和黄斑变性。据报道，接受长期或高剂量氯喹和羟氯喹治疗的患者存在不可逆视网膜损伤。两者相关的视网膜毒性机制尚不清楚，可能与视网膜色素上皮细胞对光受体细胞外段层（layer of photoreceptor outer segments）溶酶体降解异常有关。羟氯喹导致视网膜病变的程度可能与高剂量（＞5 mg·kg-1）和长期使用（＞5年）有关[5]。两者可明显抑制有机阴离子转运多肽1A2的摄取活性，这种转运多肽在人视网膜色素上皮（retinal pigment epithelial，RPE）细胞中表达，参与了所有反式视黄醇的循环，提示氯喹可能对视觉周期有影响[6-7]。

地拉罗司（deferasirox）为祛铁剂，其临床试验中发现眼部障碍不良反应，如晶状体混浊、白内障、眼压升高或视网膜疾病，因此将此不良反应写入说明书【警告与注意事项】项，并建议患者在用药前以及用药过程中定期进行视力监测。该药相关的视网膜病变的病理生理学机制尚不明确。有研究认为，地拉罗司与铁高亲和力结合形成铁螯合物并诱导线粒体钙化，这些钙化会导致视网膜色素上皮层微绒毛的缺失，进而导致Bruch层增厚，最终影响视网膜色素上皮层功能；亦或形成螯合物导致微量矿物质消耗，从而促进视网膜色素上皮层细胞膜的氧化应激，最终损害神经传递，从而导致视网膜病变[8]。

通过查阅国内批准的说明书、美国FDA官网最新修订的药品说明书内容，以及药品信息数据库Drug Information Database（https：//www.drugs.com/）〔该数据库信息来源于4个主流医疗信息供应商Wolters Kluwer Health、美国卫生系统药剂师协会（American Society of Health-System Pharmacists），Cerner Multum 和 IBM Watson Micromedex，另外还收录了Harvard Health Publications和Mayo Clinic发布的药物相关信息〕中发布的药物眼科不良反应信息，按适应证总结了常见眼毒性的药物及其部分常见眼科不良反应（表1）。

表1 不同适应证药物的部分临床眼科常见不良反应

续表1

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3 药物眼毒性反应可能的机制

药物引起眼毒性的作用机制复杂。首先可能与在眼组织的高分布有关，如给予恒河猴肌肉注射氯喹每周5 d连续4.5年后，氯喹广泛结合于着色的眼部组织，如视网膜色素上皮层、虹膜、脉络膜和睫状体，并最终在视网膜中蓄积，尽管猴眼外观和功能正常，但视网膜和脉络膜发生了广泛的病理改变，且神经节细胞和光感受器的斑块变性持续了数年[34]。视网膜的色素上皮层内药物蓄积可解释某些患者停药后视网膜病变的进展，这可能导致视网膜外和感光细胞变性，随后发生视网膜色素变性。其次，可能与其药理作用或扩大的药理作用相关。药物的眼毒性可能与其作用靶点有关。

3.1 多巴胺受体

在临床应用过程中，很多中枢神经系统药物可见药源性眼毒性反应。20世纪50年代开发的吩噻嗪类抗精神病药氯丙嗪，在广泛应用过程中出现较为明显和严重的眼毒性反应。氯丙嗪长期服用可发生晶状体和角膜的改变，甚至出现眼部色素沉着导致的晶状体混浊、视网膜病变和视神经萎缩等。在20世纪60年代后期上市的氟哌啶醇（haloperidol）仅对D2/3/4和α1受体呈高亲和力，对5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）受体5-HT1/2、肾上腺素受体α2、组胺（histamine，H）受体H1和M1及N-甲-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体的亲和力较氯丙嗪弱，但也可见视网膜病变、视物模糊和视觉障碍等眼部异常，提示与受体结合的种类多少或亲和力强弱可能与是否诱发眼毒性无关。有研究认为，这类典型抗精神病药物的眼毒性可能与长期用药后受日光或紫外线的照射有关，提示关注药物眼毒性时也应考虑用药后光对眼的刺激性和光毒性反应。该类药物在临床上逐渐被非典型抗精神疾病药物取代，如氯氮平（clozapine）、奥氮平（olanzapine）、利培酮（risperidone）、帕利哌酮（paliperidone）、哌罗匹隆（perospirone）和阿立哌唑等。此类非典型抗精神药物在临床应用过程中，除视物模糊、视力改变和（或）眼球移动困难外，未见其他更为严重的眼毒性报道，推测与药物和D2受体的亲和力相对较弱，或与高5-HT2A/D2受体拮抗比率有关；而喹硫平（quetiapine）、齐拉西酮（ziprasidone）、氨磺必利（amisulpride）以及近年国外获批的依匹哌唑（brexpiprazole）（商品名Rexulti®）和卡利拉嗪（cariprazine）（商品名Vraylar®）的眼毒性反应报道则相对较少。上述药物除了呈现高5-HT2A/D2受体拮抗比率的特点外，其与M型胆碱受体的亲和力均非常弱。

3.2 M型胆碱受体

相关研究报道，人角膜缘、角膜、结膜组织上皮细胞和基质成纤维细胞以及视网膜色素上皮细胞中均广泛表达毒蕈碱受体M1-5亚型[1]。结合上述抗精神疾病药物的结构基础和作用靶点分析，大多数对胆碱能受体亲和力较高的药物，如氯丙嗪、氟哌啶醇、阿米替林（amitriptyline）、多塞平和苯海索等易诱发较为严重的眼毒性反应，提示药物与M型胆碱受体的亲和力强弱可能与眼毒性反应相关。此外，M2型胆碱受体激动后可引起心肌收缩力和心率降低。因此，大多数基于M2靶点作用的抗心律失常药物也常见眼部不良反应，且文献报道显示多呈剂量相关性，如奎尼丁（quinidine）和胺碘酮。

3.3 离子通道

很多作用于电压门控钠离子通道的抗癫痫药物在长期应用后可见复视和（或）眼球震颤，但对比苯妥英钠（phenytoin sodium）、奥卡西平（oxcarbazepine）和加巴喷丁（gabapentin）获知，眼毒性反应与钠离子通道的阻滞作用强弱并无必然联系。与突触囊泡蛋白2A（synaptic vesicle protein 2A，SV2A）结合的新型抗癫痫药左乙拉西坦（levetiracetam）和布瓦西坦（brivaracetam），或作用靶点相对专一的拉考沙胺（lacosamide）和吡仑帕奈（perampanel）也可见类似的眼毒性反应。抗抑郁药氟西汀（fluoxetine）、阿米替林、文拉法辛（venlafaxine）和多塞平用药后可见视物模糊或诱发白内障、青光眼急性发作等，这类药物均对H1受体具有高亲和力，或对5-HT再摄取有抑制作用；而作用靶点相对单一的去甲肾上腺素再摄取抑制剂安非他酮（bupropion）以及阻断突触前α受体的米安色林（mianserin）未见眼毒性反应报道。以抑制钠-钾通道为特征的奎尼丁和钠-钾-ATP酶抑制剂地高辛（digoxin）也常见视物模糊和（或）视觉障碍。与神经系统类药物类似，对钠通道的抑制作用可能并非诱发眼毒性反应的唯一因素，以美西律（mexiletine）为例，其对钠通道阻滞作用较弱，但仍可见约用药后7.5%患者出现复视、眼球震颤和视物模糊的常见眼不良反应。值得注意的是，与作用于GABA形成门控氯离子通道相关的瑞替加滨和氨己烯酸（vigabatrin）常见药源性眼毒性反应。作为GABA受体激动剂，瑞替加滨常见视网膜、眼后感光膜色素变色，且尚不明确对视网膜色素的改变是否可逆，而该药物的撤市可能与其眼毒性反应有关。氨己烯酸为GABA类似物，临床极常见多种眼不良反应，包括色盲、视野缺损、眼震、视物模糊和复视等。

3.4 EGFR

EGFR存在于眼周和眼周组织，包括眼睑、睫毛滤泡、泪腺、结膜和角膜。EGFR介导的生理过程对于睫毛生长、伤口愈合和角膜上皮细胞增殖至关重要[35]。EGFR-TKI可导致角膜变薄和侵蚀。EGFR刺激眼睑睑板腺上皮细胞增殖，抑制EGFR后，眼睑和睑板腺会产生炎症，引起结膜炎和睑板炎以及睫毛粗长症。通常情况下，结膜炎和睑板炎在EGFRTKI治疗早期（约3周）即可发生，而睫毛粗长症一般发生在治疗8～12周后。厄洛替尼作为第一代小分子EGFR-TKI，用于治疗转移性非小细胞肺癌和胰腺癌，其眼毒性包括极常见干燥性角膜结膜炎（12%）和结膜炎（12%），常见角膜炎，上市后还报道有葡萄膜炎等眼睑病变，一些罕见的眼毒性如表层巩膜炎等也有报道。吉非替尼也是第一代的TKI，在非临床及临床试验中发现有一定的眼毒性。吉非替尼在动物模型上会引起角膜上皮细胞变薄，而早期临床试验中出现结膜炎、睑缘炎和眼干，甚至可能出现严重的角膜炎症状。除包括厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼等EGFR-TKI，EGFR单克隆抗体如西妥昔单抗和帕尼单抗也可见通过作用于EGFR靶点而影响正常细胞增殖所致的眼毒性[36]。

3.5 血管内皮生长因子及其受体

靶向血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受体（VEGF receptor，VEGFR）的抗肿瘤药物通过阻断VEGF刺激的内皮细胞增殖和迁移，降低肿瘤血管通透性而实现肿瘤抑制作用。靶向VEGF的单克隆抗体如贝伐珠单抗（bevacizumab）在临床应用中极常见泪液增加，并在上市后报道眼内炎症等；尽管VEGF-TKI药物直接导致的严重眼毒性很少见，但常与导致视觉症状的毒性相关，如高血压和后逆性脑病综合征，导致视力模糊和视网膜病变[37]。

3.6 丝裂原活化蛋白激酶

丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路调控多种生理过程，包括基因表达、细胞周期、细胞分裂和生长。MAPK信号通路的失调常见于肿瘤进程。丝裂原活化细胞外信号调节激酶（mitogen-activated extracellular signal regulated kinase，MEK）是MAPK通路上的一个关键因子。MEK蛋白负向调节细胞外信号激酶通路，后者可促进细胞增殖。因此，MEK抑制剂是抗肿瘤药物开发的一个热点，现有多个MEK抑制剂上市。多个MEK抑制剂被报道具有眼毒性，包括已在国内上市的曲美替尼（trametinib）以及近年获准在美国上市的可比替尼（cobimetinib）（商品名Cotellic®）、比尼替尼（商品名Mektovi®）和司美替尼（selumetinib）（商品名 Koselugo®）。几乎所有MEK抑制剂都有视网膜病变的不良反应，但由于不同MEK抑制剂的效价、给药剂量和给药频率的差异导致其临床试验中眼毒性的发生率范围较宽，为5%～38%[38]。RPE是维持血视网膜屏障及维持神经视网膜功能的重要上皮屏障，MEK抑制剂引起的严重RPE毒性包括RPE通透性增强、血-视网膜屏障功能受破坏。眼底成像和光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）是视网膜病变最常用的诊断方法，眼底成像能清晰检查视网膜中心凹、黄斑和视神经乳头，OCT能实时提供视网膜和脉络丛的结构学细节。当症状较严重时，使用荧光素眼底血管造影能进一步评估视网膜病变的情况。

3.7 免疫反应

眼由于自身可限制局部炎症性免疫反应以保护视力而被称为免疫豁免器官，除存在血眼屏障发挥物理隔离作用外，还能通过眼内的细胞结合性和可溶性免疫抑制因子（如转化生长因子β、α黑色素细胞刺激激素和血管活性肠肽等）、膜相关蛋白和替代抗原呈递细胞等机制，抑制眼内微环境中免疫活性细胞的活动，甚至主动调节免疫反应（如前房相关性免疫偏离）以促进免疫耐受；另一方面，眼部免疫豁免可能会阻碍周围细胞对隔离在血液视网膜屏障后的眼特异性抗原的耐受，从而使眼易受自身免疫反应伤害[39-40]。因此，抑制免疫系统的药物可能会引起炎症反应而导致葡萄膜炎、虹膜炎、睫状体炎和玻璃体炎。通过抑制眼部免疫系统引起眼毒性的药物包括BRAF抑制剂达拉非尼（dabrafenib）和维莫非尼（vemurafenib）。多项研究表明，BRAF抑制剂与MAPK抑制剂如曲美替尼或可比替尼联用会加重眼毒性。此外，免疫检查点相关的单克隆抗体如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4单克隆抗体伊匹木单抗（ipilimumab）也常见结膜炎，葡萄膜炎等眼部不良反应。

4 结语

由于眼毒性的特殊性，在药物研发过程中，尽早筛选和发现具有眼毒性风险的药物具有重要意义。如上分析发现，已上市药物的眼毒性反应与其药理作用靶点和结构特征等存在一定的相关性。因此，在药物研发早期阶段应通过靶点特异性筛选、分子结构和药代特征优化，以降低候选药物出现眼毒性风险的可能性。对于初步评估后认为具有潜在眼毒性风险的候选药物，开发时更应关注药物自身特点及同类产品的非临床和临床应用信息，结合候选药物的作用靶点、拟定适应证情况以及临床用药方案，在非临床安全性研究中加强相应的眼毒性评价。

在非临床安全性研究中，除常规眼科检查（瞳孔笔灯、裂隙灯显微镜检查）外，可根据药物特点增加特殊的眼科检查，如荧光造影、OCT、眼电生理检查以及眼压测定，进一步获知眼部较为细微的结构变化或功能的改变，以及考虑开展眼组织的免疫组化分析等。通过多种眼科检查和眼的组织病理学检查结果，并结合必要的游离性和（或）结合型药物在系统暴露量和（或）眼局部基质中的暴露量进行数据解读和分析，可进一步获得更全面的药物眼毒性特征。对于药物可能引起的眼毒性的非临床安全性评价的关注要点，包括动物种属选择、给药频率、给药剂量、眼毒性的检测手段和判断标准、检测时间和频率、样本采集和检测等（详见《药物眼毒性非临床安全性评价的关注要点》[41]）。总之，通过非临床研究对可能出现的眼毒性反应进行评价可有效提示后续临床试验和（或）临床应用中眼部指标的监测和风险控制措施，以保障受试者和用药人群的安全，获得最佳的获益/风险比。