冠脉内应用尼可地尔对急性ST段抬高型心肌梗死患者急诊PCI术中和术后的影响*

杨 文， 李 平， 秦 雷， 李慧娟

(1.开封市中心医院心内科，河南 开封 475000； 2.河南医学高等专科学校，郑州 451191)

近20年来冠脉微血管功能障碍越来越受到重视，2013年欧洲心脏病学会(ESC)指南中将冠脉微血管功能障碍列为心肌缺血的三大机制之一，标志着冠脉疾病的治疗已经进入微时代[1-2]。急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)发病率逐年增高，具有起病急、预后差、致残率及病死率高的特点，且STEMI往往伴随急性炎症瀑布等机体剧烈的应激反应；急诊经皮冠脉介入术(PCI)仅能开通血管，甚至可能对微血管灌注造成一定程度的损伤，并且术中手术操作亦可诱导炎症介质水平和活性氧生成，均增加各种并发症的发生率[3-5]。为减少急诊PCI术中对微血管灌注损伤，临床上应用血栓抽吸、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂等，但不同的临床试验结果有较大争议。尼可地尔作为腺苷三磷酸(ATP)敏感性钾通道开放剂具有独特的双重作用，并且已被证实可以减少动作电位及对抗心律失常，从而起到舒张冠脉大血管和扩张冠脉微小血管的作用[6-7]。本研究探讨冠脉内联合术后应用尼可地尔对急诊PCI术中微循环灌注、炎症水平以及短期预后和安全性的影响，报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2019年1月—2020年1月连续在开封市中心医院行急诊PCI的STEMI患者126例，符合中国《急性ST段抬高型心肌梗死诊断及治疗指南(2015)》中的STEMI诊断标准[4]。排除标准：①术前接受溶栓治疗行补救PCI者。②急性非STEMI、继发性心肌梗死、介入或冠状动脉搭桥相关性心肌梗死患者。③心肺复苏后或严重血流动力学不稳定、心源性休克者。④临床资料缺失者。⑤合并有严重精神障碍疾病者。⑥已知对阿司匹林、替格瑞洛、尼可地尔、碘造影剂等过敏者。⑦不能或不遵守治疗方案者。本研究获医院伦理委员会审批，患者或家属知情并签署知情同意书。2组患者除次均费用组间比较差异有统计学意义外，性别、年龄、高血压史、糖尿病史、高脂血症等比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患者一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 急诊PCI手术方法 所有患者急诊PCI术前嚼服阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20171021，规格：每片100 mg)300 mg，顿服替格瑞洛(阿斯利康制药有限公司，国药准字J20171077，规格：90 mg)180 mg。常规桡动脉穿刺，鞘管内应用普通肝素(江苏万邦生物医药股份有限公司，国药准字H32020612，规格：12 500 U/2 mL)100 U·kg-1，德国西门子数字减影机完成冠状动脉造影及PCI操作过程。以标准Judkins法进行冠脉造影检查，确定梗死相关血管，仅对梗死相关血管行急诊PCI术。PCI术前冠脉内应用硝酸甘油50 μg再次造影，若残余狭窄<75%，不行支架植入，不入组；若残余狭窄>75%行球囊扩张及支架植入，并进行分组。观察组支架植入前经冠脉指引导管给予尼可地尔(北京四环科宝制药有限公司，国药准字H20110163，规格：每支12 mg)80 μg·kg-1推注。对照组支架植入前经冠脉指引导管给予生理盐水80 μg·kg-1推注。2组患者术后均按6 mg·h-1静脉持续泵入尼可地尔24 h；均口服拜阿司匹林100 mg，每日1次，替格瑞洛90 mg每日2次，瑞舒伐他汀[阿斯利康药业(中国)有限公司，国药准字J20160025，规格：每片10 mg]20 mg，每日1次。无禁忌情况下均服用血管紧张素转换抑制剂(ACEI)类或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物、β受体阻滞剂。2组患者冠脉造影情况、疾病危险分层以及术后用药比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者冠脉造影及危险分层、术后用药情况比较

1.2.2 观察指标 ①TIMI血流分级、校正的TIMI血流帧数(corrected TIMI frame count,CTFC)：由2名未知情的本院心脏病介入专家评估。采集速度为每秒30帧[7]。②ST段回降百分比：所有患者急诊PCI术前与术后2 h均常规行全导18导心电图检查，梗死相关导联ST段抬高总和的差值比术前心电图中梗死相关导联ST段抬高总和定义为ST段回降百分比。ST段回降百分比<30%，30%～70%，>70%分别定义为无回降、部分回降、完全回降。③炎症因子测定：分别于急诊PCI术中球囊扩张前及植入支架后经冠脉指引导管取冠脉内血3 mL，立即以2 500 r·min-1连续两次离心5 min，分离血清后放置于-20 ℃冰箱内冷存。采用电化学发光免疫分析法在i2000化学发光仪检测超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平，采用酶联免疫吸附法(ELISA)在Bio-rad 800免疫定量分析仪检测白细胞介素-17(IL-17)、白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平。试剂盒均为上海科新生物科技有限公司生产，hs-CRP试剂盒批号：43293101，检测范围0.15～20.0 ng·L-1，IL-17 ELISA试剂盒，批号：KX19238，检测范围3.125～50 μg·L-1；IL-1β ELISA试剂盒，批号：KX19038，检测范围1～20 μg·L-1；TNF-α ELISA试剂盒，批号：KX10254，检测范围1～320 μg·L-1；MMP-9 ELISA试剂盒，批号：KX10734，检测范围1.5～320.0 μg·L-1。④1个月内主要心血管不良事件(MACE)定义为心源性死亡、非致死性心肌梗死、脑卒中、支架内血栓及心力衰竭。

2 结果

2.1 2组患者PCI术前、术后TIMI血流以及CTFC比较 PCI术前2组患者TIMI血流以及CTFC帧数比较，差异无统计学意义(P>0.05)；PCI后TIMI血流比较，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组CTFC值优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者PCI术前、术后TIMI血流以及CTFC帧数比较

表4 2组患者PCI术后2 h ST段回降情况[n(%)]

2.3 2组患者球囊扩张前与支架植入后炎症因子水平比较 2组患者在球囊扩张前冠脉内动脉血检测炎症因子水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；支架置入后2组患者冠脉内动脉血炎症因子水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者球囊扩张前与支架植入后炎症因子水平比较

续表5 2组患者球囊扩张前与支架植入后炎症因子水平比较

2.4 2组患者MACE比较 1个月内2组MACE的发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 2组患者MACE发生情况比较[n(%)]

3 讨论

PCI作为改善心肌缺血的主要手段之一，能够解除心外膜冠脉血管的严重狭窄，但是PCI后10%～30%的患者可能发生无复流或慢血流现象，造成心肌组织或细胞水平的再灌注不良，是恶性心律失常、心力衰竭、心源性猝死等主要心血管并发症的重要预测因素，严重影响患者预后[8-9]。与其他疾病一样，对于无复流或慢血流的治疗关键防胜于治；目前虽然针对无复流或慢血流的药物有很多，如腺苷、维拉帕米、硝普钠、替罗非班、尿激酶原等，但其发生机制复杂，仍缺乏十分有效的防治措施。

尼可地尔既可通过开放血管平滑肌上的ATP敏感型钾通道有效扩张微小血管，增加缺血区的血氧供应，又能通过开放心肌线粒体膜上的ATP敏感型钾通道模拟缺血预适应，减少缺血对心肌的损伤。心肌线粒体上的ATP敏感型钾通道开放可发挥缺血预适应作用，抑制心肌细胞凋亡和死亡，有明确的心肌保护作用。考虑尼可地尔可能是预防无复流或慢血流的理想药物。同时由于体内炎症水平增高可导致支架内再狭窄、急性或中晚期支架血栓形成等心血管不良事件，而PCI术中手术操作可能诱导炎症介质水平和活性氧生成，减少PCI术中炎症反应也是减少无复流或慢血流发生的一个重要靶点。

冠脉内应用尼可地尔可扩张冠脉血管、增加冠状动脉血流量，但无复流或慢血流发生前在冠脉内预防性应用尼可地尔是否具有明确作用值得探讨。本研究提示对于接受急诊PCI治疗的STEMI患者，在支架植入前冠脉内应用尼可地尔联合术后静脉应用尼可地尔的方法，能够减少慢血流、无复流的发生，改善梗死部位微循环，提高心肌水平再灌注，此过程中可能有炎症反应的参与，但是MACE发生率较对照组无明显改变。并且就经济效益分析来看，观察组患者次均费用较对照组减少，但住院时间2组比较差异无统计学意义，提示冠脉内应用尼可地尔可能减轻患者经济负担。

本研究证实冠脉内应用尼可地尔作为急诊冠脉介入治疗的一部分，可改善心肌灌注水平，并且可能抑制局部心肌炎症反应，今后将进一步以微循环和炎症反应为靶点，更大样本量和更长时间地探讨关于尼可地尔冠脉内应用的长期获益。同时有研究[10]显示，ATP敏感型钾通道是细胞膜电活动与细胞代谢联系在一起的重要通道，已成为高血压、心绞痛、糖尿病、缺血性脑损伤等的治疗靶点，因而尼可地尔可能改善心肌细胞的代谢，改善心室重构，从而改善患者心功能水平，这方面将在以后的研究中继续探讨。