基线空腹血糖水平与急性胰腺炎发病风险的前瞻性队列研究

张冰，朱国玲，孙秋，吉瑞更，陈硕华，李广鉴，袁楠，赵利，曹立瀛

急性胰腺炎是一种严重的胰腺炎症，由胰蛋白酶的异常激活引起胰腺自身消化为特征的疾病，是临床常见急腹症之一，总体死亡率为5%［1］。随着生活水平的提高和饮食结构的变化，急性胰腺炎发病人数呈逐年上升趋势。国外资料显示急性胰腺炎发病率从20世纪90年代的2.76/万人年增加至2010年的3.64/万人年［2］，住院费用逐年增加，但从20世纪70年代以来，急性胰腺炎的病死率无明显下降［3］，说明对胰腺炎的研究缺乏重大创新。国内外流行病学调查聚焦急性胰腺炎高危因素的研究，试图通过控制危险因素降低急性胰腺炎的发病率，降低病死率，减轻社会经济负担［4-5］。急性胰腺炎的常见危险因素是胆管疾病、酗酒及高脂血症［6-11］，对此国内外学者已达成共识，亦有一部分报道研究了吸烟及体质指数（BMI）等对急性胰腺炎发病风险的影响［12］，目前国内外绝大多数研究内容集中在急性胰腺炎发病后与血糖的关系，如TAO等［13］研究发现，胰腺炎早期约有近半患者出现高血糖；YUAN等［14］发现高脂血症、脂肪肝、急性高血糖、乳酸脱氢酶和肌酸激酶升高、钙减少、AB型血是急性胰腺炎后高血糖发生的危险因素。鲜有关于空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）与急性胰腺炎发病风险的前瞻性队列研究。因此，为探讨FPG水平对中国人群急性胰腺炎发病的影响，本研究采用前瞻性队列研究方法，利用开滦研究（注册号：Chi-CTR-TRNC-11001489）人群的资料，分析基线血清FPG水平对新发急性胰腺炎事件的影响。

1 对象与方法

1.1 观察对象 观察对象为开滦研究人群。开滦研究起自2006年，以后每2年由开滦总医院及所属分院（开滦林西医院、开滦赵各庄医院、开滦唐家庄医院、开滦范各庄医院、开滦荆各庄医院、开滦吕家坨医院、开滦林南仓医院、开滦钱家营医院、开滦马家沟医院、开滦医院分院）共11家医院对人群进行1次包括血清FPG水平检测在内的健康体检。本研究选择首次参加2006—2007、2008—2009年度体检的职工作为观察对象。纳入标准：（1）首次参加开滦集团公司2006—2007、2008—2009年度健康体检的开滦集团在职及离退休职工；（2）身体无严重缺陷；（3）饮酒、吸烟、体育锻炼、高血压和糖尿病病史、常规理化指标等急性胰腺炎传统危险因素资料完善者。排除标准：（1）有胰腺炎病史者；（2）虽参加健康体检但FPG资料缺失者。本研究遵守赫尔辛基宣言原则，并通过开滦医疗集团伦理委员会批准（〔2006〕医伦字5号）。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 流行病学调查表、人体测量学指标、生化指标检测参见已发表的文献［15］。吸烟：每天≥1支烟，持续1年以上；饮酒：平均每日饮白酒（酒精含量50%以上）≥100 ml，持续1年以上；体育锻炼：每周锻炼至少3次，每次持续时间至少30 min。

1.2.2 随访及终点事件确定 以观察对象完成健康体检时点为随访起点，以新发急性胰腺炎事件、死亡或至随访结束（2016-12-31）为随访终点，发生2次以上急性胰腺炎计为1次急性胰腺炎事件，以最先发生急性胰腺炎的时间和事件为结局，每年由经过培训的医务人员通过开滦总医院及所属分院共11所医院住院信息系统查阅急性胰腺炎患者住院信息。所有诊断均由专业医师根据住院病历进行确认。

1.3 诊断标准及相关因素和疾病的定义 新发急性胰腺炎指既往无急性胰腺炎病史，随访期间发生轻度、中度或重度急性胰腺炎事件。根据新修订的《中国急性胰腺炎诊治指南（2019，沈阳）》诊断标准进行诊断［1］。

1.4 统计学方法 体检数据由各体检医院终端录入，通过网络上传至开滦总医院Oracle 10.2数据库，应用SAS 9.4统计软件进行统计学分析。计量资料符合正态分布者以（±s）表示，组间比较采用单因素方差分析；计数资料采用相对数进行统计描述，组间比较采用χ2检验；发病密度的计算公式为：观察期间急性胰腺炎发病例数×10 000/观察期内观察对象总随访时间；计算不同分组人群的累积发病率，并用Log-Rank法进行检验。在Cox风险比例模型中，将FPG分别以四分位分组的形式和连续型单位变化的形式作为自变量，是否发生急性胰腺炎事件为因变量。模型1为单因素模型，模型2在模型1的基础上校正了年龄、性别，模型3在模型2的基础上进一步校正了BMI、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、空腹血清三酰甘油（TG）、吸烟、饮酒、教育程度、体育锻炼、高血压病史，计算各因素影响急性胰腺炎的HR值和95%CI。敏感性分析：急性胰腺炎可引起FPG升高，为排除反向因果关系，去除随访1年内发生急性胰腺炎的数据，重新进行Cox回归分析。以P＜0.05（双侧）为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同FPG水平分组观察对象基线资料比较2006—2007年和2008—2009年首次参加体检的观察对象为126 848例，排除急性胰腺炎病史者22例、FPG资料缺失者1 738例，最终纳入统计分析者125 088例。其中男99 707例，女25 381例，平均年龄（51.0±13.0）岁。依据FPG检测水平，将观察对象按四分位组分为4组，第1分位组FPG≤4.69 mmol/L，第2分位组 FPG＞4.69～5.13 mmol/L，第 3 分位组 FPG＞5.13～5.72 mmol/L，第4分位组FPG＞5.72 mmol/L。4组间性别、年龄、BMI、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、TG、TC、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及吸烟、饮酒、受教育程度≥9年、体育锻炼、高血压病史占比比较，差异有统计学意义（P＜0.01，见表1）。

2.2 不同FPG水平分组患者急性胰腺炎发病情况比较在平均（10.14±1.71）年随访期间，共发生急性胰腺炎297例，总人群急性胰腺炎发病密度为2.34/万人年，其中FPG≤4.69 mmol/L组新发急性胰腺炎59例，发病密度为 1.83/万人年；FPG＞4.69～5.13 mmol/L组和FPG＞5.13～5.72 mmol/L组新发急性胰腺炎分别为76例和63例，发病密度分别为2.38/万人年和2.00/万人年，FPG＞5.72 mmol/L组新发急性胰腺炎99例，发病密度为3.18/万人年。4组急性胰腺炎的累积发病率分别为0.20%、0.26%、0.23%、0.37%，经Log-Rank检验，差异有统计学意义（χ2=13.41，P=0.004，见表2）。

2.3 不同FPG水平分组影响急性胰腺炎事件的Cox比例风险模型 以是否发生急性胰腺炎事件为因变量（赋值：否=0，是=1），基线空腹血糖FPG水平4个分组为自变量（赋值：FPG≤4.69 mmol/L组=0，FPG＞4.69～5.13 mmol/L 组 =1，FPG＞5.13～5.72 mmol/L组 =2，FPG＞5.72 mmol/L组 =3）， 进 行 Cox比 例 风险回归模型分析。模型1以第1分位组（FPG≤4.69 mmol/L）为对照，第2分位组、第3分位组和第4分位组发生急性胰腺炎的HR（95%CI）分别为1.31（0.93，1.84）、1.11（0.77，1.58） 和 1.76（1.27，2.42）。 模型2在模型1的基础上校正了年龄、性别（赋值：性别男=0，女=1；年龄以实际值纳入），结果显示：第2分位组、第3分位组和第4四分位组发生急性胰腺炎的HR（95%CI）分别为1.33（0.95，1.87）、1.11（0.78，1.58）和1.69（1.22，2.33）。模型3在模型2的基础上进一步校正了BMI、TG、TC、HDL-C及吸烟、饮酒、受教育程度、体育锻炼和高血压病史（赋值：吸烟、饮酒、体育锻炼和高血压病史：否=0，是=1；受教育程度＜9年=0，≥9年=1；余自变量以实际值纳入），结果显示：第2分位组、第3分位组和第4分位组发生急性胰腺炎的风险的HR（95%CI）分别为1.26（0.89，1.78）、1.01（0.70，1.45）和1.44（1.04，2.01）（见表3）。

表1 不同FPG水平分组观察对象的基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data of four subgroups with different baseline fasting glucose levels

表2 不同FPG水平分组患者急性胰腺炎事件累积发病率Table 2 Cumulative incidence rate of acute pancreatitis in four subgroups with different baseline fasting glucose levels

2.4 敏感性分析 急性胰腺炎时胰腺受损，胰岛细胞因炎性坏死导致胰腺功能不全，造成胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗，导致血糖代谢紊乱［16］。为排除反向因果关系，去除随访1年内发生急性胰腺炎的观察对象，重新进行分析，校正因素与模型3相同，多因素Cox比例风险回归分析显示：与第1分位组比较，第2、3、4分位组发生急性胰腺炎的HR（95%CI）分别为1.19（0.83，1.71）、1.01（0.69，1.47）、1.44（1.01，2.03）（见表3）。

表3 不同FPG水平对急性胰腺炎事件影响的Cox比例风险回归分析Table 3 Cox proportional hazards regression analysis of the association of baseline fasting glucose level and incidences of acute pancreatitis after 1-year follow-up

3 讨论

临床上，急性胰腺炎患者公认的病因主要有胆石症、高脂血症、酗酒，以及手术创伤应激、药物等，我国以胆石症为首位致病因素。随着生活水平的提高及饮食结构的改变，糖尿病患者逐渐增多。急性胰腺炎时常合并高血糖，但高血糖是否为急性胰腺炎的高危因素尚有争议。有大型前瞻性队列研究报告了急性胰腺炎住院时糖尿病发生率为18%，糖尿病增加了急性胰腺炎发生的风险［17-18］。亦有报道指出FPG＞6.4 mmol/L是胰腺癌发病的独立危险因素［19］。但国内外目前尚无高血糖是否为急性胰腺炎的独立危险因素的相关报道。

本研究结果显示：开滦集团在职及离退休职工急性胰腺炎的发病密度为2.34/万人年，与国内外研究结果基本一致。随着FPG分组水平的升高，人群发病密度、发病率呈上升趋势，而且在校正了相关混杂因素的影响后，发病风险仍有所增加。与第1分位组相比，第2分位组、第3分位组和第4分位组发生急性胰腺炎的风险分别为1.26（0.89，1.78）、1.01（0.70，1.45）、1.44（1.04，2.01）倍。

急性胰腺炎可引起FPG升高，为排除反向因果关系，研究排除了随访1年内发生急性胰腺炎的人群数据，重新进行分析发现：第4分位组发生急性胰腺炎的风险为第1分位组的1.44倍（P＜0.05），仍是急性胰腺炎的危险因素。综合上述研究结果发现：FPG＞5.72 mmol/L时，观察人群急性胰腺炎发病风险升高，进一步证实了本研究结果的可靠性，改变急性胰腺炎患者的高FPG治疗标准可预防急性胰腺炎的发生及复发。

急性胰腺炎时发生高血糖的机制在于：（1）应激性高血糖。主要在发病早期，应激状态使交感神经兴奋性升高，α细胞分泌胰高血糖素增多，导致糖原分解及糖异生作用，同时产生胰岛素抵抗，导致血糖一过性升高［20］。（2）胰腺组织微循环障碍。急性胰腺炎时胰腺发生水肿、缺血、坏死，胰岛β细胞分泌胰岛素减少，使血糖明显升高。黄晓丽等［21］对急性胰腺炎不同病因的并发症进行比较，发现高脂血症性急性胰腺炎出现糖尿病并发症的概率远高于胆源性急性胰腺炎。有研究认为高脂血症引起急性胰腺炎的机制为：（1）胰腺微循环障碍。高脂血症可直接损伤血管内皮细胞，引起血管内皮祖细胞数量减少和功能障碍，进而引起微血栓形成、微循环障碍［22］。（2）炎性反应。高脂血症可引起白介素6和肿瘤坏死因子α值的升高，引起炎性反应，从而参与急性胰腺炎的发生［23］。高脂血症与高血糖紧密相关，二者再加上肥胖、高血压等一系列临床症候群组成代谢综合征（metabolic syndrome，MS），从而可推论出高血糖引起急性胰腺炎的机制可能与高脂血症引起的类似。FPG受饮食和环境压力影响小，可以反映胰岛分泌基础胰岛素能力，同时能反映肝脏对胰岛素的敏感性［24］。因此，在某种程度上，FPG可反映胰岛β细胞功能的变化，而且FPG对氧化应激的影响已被证实［25］，氧化应激反应的轻重与急性胰腺炎病情呈正相关［26］。综合上述理论，可以推理出高FPG引起急性胰腺炎的机制如下：（1）氧化应激反应。高FPG可引起氧化应激反应，从而导致机体炎性反应加重，诱发急性胰腺炎的发生。（2）微循环障碍。高FPG可导致微静脉管径扩张、毛细血管和微静脉流速减慢、血流淤滞、红细胞聚集、白细胞附壁增加、微血栓形成等，严重者会出现管周渗出和出血现象。

本研究认为，FPG＞5.72 mmol/L增加了一般人群急性胰腺炎的发病风险，建议针对此类人群进行生化方式干预，调整饮食结构，加强体育锻炼，甚至可加用降糖药物以降低急性胰腺炎的发病风险。本研究队列人群样本量大、漏报率低，但随访时间短，导致新发病例数较少，可能影响研究结论。后续研究将继续增加随访时间，扩大新发病例数，重新整理数据，进一步证实本试验结论。

作者贡献：张冰、朱国玲、吉瑞更负责文章的构思、设计和可行性分析；张冰、朱国玲、孙秋、吉瑞更、李广鉴、袁楠、赵利负责文献和资料的收集、整理；张冰、陈硕华负责统计学分析；张冰负责论文撰写；朱国玲、陈硕华、曹立瀛负责论文修订；曹立瀛负责对文章进行质量控制、审核和整体负责。

本文无利益冲突。