氨基酸与糖尿病及认知障碍的相关性研究*

张 秀，郑雨加

哈尔滨商业大学药学院，黑龙江 哈尔滨 150076

糖尿病（DM）是一种内分泌失调造成的代谢紊乱疾病，其特征是胰岛素信号减弱和细胞对胰岛素的反应性降低。由于全身性胰岛素抵抗伴随着中枢胰岛素抵抗，因此糖尿病的并发症不仅涉及周围组织，而且还涉及中枢神经系统（CNS）。糖尿病与认知功能障碍有关，加速认知衰退，并增加患痴呆症和阿尔兹海默症的风险，胰岛素信号传导通过调节神经递质通道活性（包括兴奋性和抑制性受体，例如γ-氨基丁酸，y-氨基丁酸和谷氨酸受体）在突触可塑性中起重要作用。因此，脑胰岛素信号传导缺陷可能导致神经元功能障碍和认知能力受损。糖尿病神经病变可引起认知功能障碍，主要表现为记忆减退、注意力及执行能力降低、学习能力下降、运动协调能力下降等一系列症状。且患有糖尿病的患者比没有糖尿病的患者表现出较差的认知能力和更多的大脑影像异常。主要影响因素包括氨基酸类神经递质的改变。氨基酸在中枢神经系统中作为神经递质、代谢调节剂和神经调节剂起着非常重要的作用。大脑中各类氨基酸神经递质的释放及其与受体的相互作用共同维持神经元稳定，一旦神经元稳定被打破，可能导致糖尿病认知障碍的发作。胡桂芳等［1］研究表明对认知功能干预能有效改善患者血糖、血脂水平，使得血糖、血脂水平得到控制，从而减轻血糖、血脂对脑神经功能的损伤，阻断患者认知功能进一步下降。

1 氨基酸与糖尿病认知障碍

糖尿病在世界范围内蓬勃发展。有文献报道，糖尿病是导致死亡的主要原因，根据国际糖尿病联盟（IDF）发布最新数据显示，2019年全球约4.63亿糖尿病人，11个人中有1个为DM患者，预计到2030年，DM患者会达到5.784亿；预计到2045年，DM患者会达到7.002亿；并且2019年DM的患病率为9.3%，预计到2030年和2045年，达到10.2%和10.9%。2019年全球约有420万人死于DM及其并发症，相当于每8秒钟就有一个人死于DM，约占全球全死因死亡的11.3%［2］。糖尿病并发症包括糖尿病酮症酸中毒（DKA），中风，心脏病，糖尿病性视网膜病和糖尿病认知障碍等。糖尿病与认知能力下降有关。尽管已知胰岛素信号传导调节神经递质活性，包括抑制性γ-氨基丁酸（GABA）和兴奋性谷氨酸（Glu）受体，但其潜在的病理生理机制仍有待阐明。赫克托·冈萨雷斯等［3］人在2016年至2018年之间，采用概率抽样（即目标人群的代表）对年龄在50岁以上的西班牙裔/拉丁裔（n=6 377）进行前瞻性队列研究。研究结果表明，明显的认知能力下降和轻度认知功能障碍（MCI）可能被认为是各种中老年西班牙裔/拉丁裔患者的糖尿病并发症。刘春柳等［4］人在2018年8月—2019年8月采用特利尔认知评估量表（MoCA量表）对108例2型糖尿病患者的认知功能进行评估，结果显示年龄较大、高血压、血糖控制不佳都是2型糖尿病患者出现认知功能障碍的主要原因。郑晓春等［5］在以STZ处理六周的患有糖尿病脑病大鼠的脑脊液、海马和皮质中，GABA呈上调趋势。有实验研究发现GABA水平随糖尿病大脑海马和皮质区域中Glu水平的降低而增加。

2 氨基酸与认知障碍

2.1 EAAs与认知障碍

谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质。从神经元释放到突触中后，星形胶质细胞将其去除，然后转化为谷氨酰胺并送回神经元，重新用作谷氨酸。因此，谷氨酸是神经元—星形细胞相互作用健康的标志物，并有助于神经元功能，可塑性，新陈代谢以及兴奋性毒性。过度和长期的兴奋性谷氨酸能刺激导致神经元细胞死亡。这是在认知障碍中观察到的神经变性的特征。由于神经元活力和突触活性的丧失，神经变性导致谷氨酸水平降低。谷氨酸，谷氨酸能系统的神经递质，在海马形成的主要途径中作为兴奋性递质。谷氨酸的定量释放取决于其向突触小泡的转运。大脑中兴奋性谷氨酸能末端的主要同工型是两个囊状谷氨酸转运蛋白，即囊状谷氨酸转运蛋白1（VGLUT1）和囊状谷氨酸转运蛋白2（VGLUT2）。两种转运蛋白都将谷氨酸吸收到谷氨酸能神经元的突触小泡中。GABA能系统通过海马体形成GABA B受体的激活提供对胆碱能和谷氨酸能输入的相互突触前抑制。GABA是通过谷氨酸脱羧酶（GAD）酶的催化活性合成的。大脑中表达的两种GAD分子形式是GAD 65和GAD 67。Piyaporn Thorajak等［6］利用生化基础研究大鼠谷氨酸能和GABA能系统中AGE对Aβ诱导的认知功能障碍的影响。结果表明，AGE能够通过修饰Aβ诱导的大鼠海马中的VGLUT1和GAD来减轻工作记忆的损害。Burcu Zeydan等［7］采用质子MR光谱法检测轻度认知障碍个体的后扣带回中的谷氨酸浓度来增强对早期阿尔茨海默氏病病理生理的了解。

Asp异构化产物是异天冬氨酸。异天冬氨酸的形成可能会改变蛋白质结构，并可能改变蛋白质的功能和活性，或引发聚集。此外，含有异天冬氨酸的蛋白质可能无法完全降解，因为异天冬氨酸残基会阻碍蛋白水解降解。异天冬氨酸是与阿尔茨海默氏病病理相关的直接机制之一。Asp对神经元有兴奋作用，它发生在哺乳动物的大脑中，并与突触可塑性的调节有关。Asp在胚胎和围产期期间在全脑中高表达，在成年期强烈降低。Asp的增加，与认知障碍显著相关。并且大鼠海马中的Asp和谷氨酰胺含量随早期空间记忆障碍而增加，可能是通过破坏谷氨酸-N-甲基-D-天冬氨酸受体信号传导并触发海马中异常的tau过度磷酸化引起的。80μmol/L的Asp对兴奋性的影响最小，几乎不造成伤害和这些神经元死亡150 mol/L的Asp导致神经元的严重丧失。Rong Hu［8］等研究检测到了100 mol/L的Asp的毒性作用，证明了Asp处理组的轴突和树突过程几乎消失了，甚至引起细胞体的损失。天冬氨酸的增加直接损害神经元，这可能认知功能障碍的潜在机制之一。

2.2 IAAs与认知障碍

认知缺陷，包括注意力和记忆缺陷，是许多神经精神疾病的交叉诊断症状，会导致严重的功能障碍，前额叶皮层和海马内的功能障碍会导致这种认知缺陷。在海马和前额叶神经抑制，即抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）功能不足，是重要的神经精神疾病的关键神经病理学特征，其特征在于认知缺陷，包括认知障碍［9］。大脑主要的抑制性神经递质GABA与知觉和注意力功能有关。在中枢神经系统功能中起着基本作用，GABA神经传递几乎参与整个大脑的所有神经元编码和加工。它通过离子性GABAA受体直接影响膜电位，并通过G蛋白偶联的GABAB受体调节短期和长期神经元活性，从而改变突触和网络可塑性［10］。考虑到GABA神经元异常与疾病认知障碍之间的联系，小白蛋白（PV）阳性γ-氨基丁酸（GABA）中间神经元的减少与认知障碍的病理生理相关。据推测，前额叶皮层中谷氨酸能投射和PV阳性GABA中间神经元的低活性引起的兴奋性和抑制性（E-I）活性失衡会导致持续的神经放电和伽马振荡，从而导致认知功能受损［11］。Frank C G van Bussel等［12］研究表明具有较高空腹血糖水平的受试者和具有较高HbA1c水平的受试者的GABA+水平较高，同时具有高HbA1c水平和较低的认知能力的受试者的GABA+水平较高。总之，患有2型糖尿病的参与者的GABA能神经递质系统发生改变，这与较低的认知功能有关，并暗示了潜在的代谢机制。GABA可通过谷氨酸脱羧酶（GAD）从谷氨酸一步合成GABA能神经元。从代谢的观点来看，GABA的产生既反映了谷氨酰胺-谷氨酸的浓度，又反映了GAD的合成。为了隔离大脑中的有毒氨，增加谷氨酸向谷氨酰胺的通量可能导致认知障碍中GABA合成的减少。研究发现降低的GABA水平可能是抑郁症，失眠和癫痫发作与认知障碍早期关联的基础。关于ACC中GABA降低的研究发现表明，MCI中GABA稳态紊乱也可能发生在PCC以外的皮质区域，对认知功能可能产生影响［13］。Georg Oeltzschner等人［14］使用7特斯拉单体素磁共振波谱（MRS）在13位健康对照（HC）和13位轻度认知障碍（MCI）患者中研究了前部（ACC）和后扣带回皮质（PCC）中几种脑代谢物的水平。结果表明，在PCC中，MCI与GABA和谷氨酸减少有关。遗忘性MCI患者的后扣带回GABA+大分子水平降低。

2.3 甘氨酸与认知障碍

1956年Aprison和Waman第一次提出甘氨酸在哺乳动物的CNS中起着神经递质的作用，参与调节神经递质的突触传递。目前公认的能与甘氨酸结合的有四种类型的受体，包括特定的甘氨酸受体（GlyR），离子型谷氨酸受体NMDAR亚型的特异结合以及γ离子型GABAA受体和GABACR［15］。在中枢神经系统中，甘氨酸是一个具有双面生物活性的分子。一方面，在脊髓，脑干，和视网膜，甘氨酸作为一种抑制性神经递质，介导神经元的抑制作用，从而减少兴奋性氨基酸释放，这种抑制作用是由甘氨酸受体介导的。另一方面，在海马、大脑皮质、小脑、及嗅球细胞甘氨酸也可作为NMDA受体的刺激调制器，对NMDA受体的激活是必不可少的。甘氨酸能持续增强或抑制AMPA反应通过甘氨酸与NMDA受体和甘氨酸受体结合。在海马CA1区神经元，甘氨酸以剂量依赖的方式诱导NMDA受体反应的长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）（Gly-LTP和Gly-LTD）［16］。这些NMDA反应的改变依赖于NMDA受体的激活。此外，Gly-LTP的诱导需要甘氨酸与NMDA受体结合，而Gly-LTD要求甘氨酸与NMDA受体和甘氨酸受体这两种受体结合。NMDA受体在神经发育、学习和记忆、感觉、及突触可塑性方面有关键作用［17］。

3 总结与展望

氨基酸类神经递质与糖尿病和认知功能障碍关系密切，并且其作用机制非常复杂，阐明其对神经保护作用机制及其与血糖的关联可作为多种因素所致的糖尿病认知障碍机制的新思路。当今社会，糖尿病人数逐年攀升，同时糖尿病并发症糖尿病认知障碍也成为人们的热点研究问题。糖尿病认知功能障碍是多因素、多环节、多靶点共同作用所致，且近年来糖尿病发病率逐年升高。因此，得出氨基酸的确切作用机制，为糖尿病认知障碍和认知功能障碍的研究提供有力的理论性依据，将有助于探索糖尿病认知功能障碍潜在治疗靶点，并有针对性地开展新药的研发。