药物性肝损伤诊疗研究进展

刘师伟

天津津南医院，天津 300350

药物性肝损伤（drug induced liver injury，DILI）是指在治疗期间，由药物本身及（或）其代谢产物引起的肝功能异常，包括肝细胞的毒性损伤或过敏反应引起的肝损伤。近年DILI的发生率总体呈上升趋势，已成为药物研发中断或上市后遭遇退市最常见的原因，也是西方国家急性肝衰竭的主要病因，占全球药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）的3%～9%［1］。研究表明，在我国DILI约占住院急性肝炎患者的10%，由药物引起的丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）升高占成人患者的10%～50%［2］。由于DILI的临床表现和组织病理学改变多种多样，发病机理复杂，缺乏特异的诊断生物标志物，给临床诊治带了巨大挑战。本文主要对近年来有关DILI的发病机制和诊疗进展作一综述，以期为DILI以的临床规范诊治和科学研究提供参考。

1 常见引起药物性肝损伤药物

全球目前已有超过1100种具有肝脏毒性的市售药物，DILI已成为世界关注的重大医学安全问题。常见药物包括非甾体类抗炎药（阿司匹林、对乙酰氨基酚、双氯酚酸、尼美舒利等）、抗感染药（阿莫西林-克拉维酸、米诺环素、利福平、异烟肼等）、调节血脂药（阿托伐他汀、洛伐他汀、非诺贝特等）、抗肿瘤药（环磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶、紫衫醇、阿糖胞苷等）及中草药和膳食补充剂（如关木通、土三七、何首乌等）等［3］。在西方国家，因对乙酰氨基酚（Acetaminophen，APAP）过量导致的DILI占急性肝功能衰竭的40%～50%。沈弢等［4］对我国发生的DILI病例统计分析后发现，我国导致DILI的前五种药物分别为中草药和膳食补充剂、抗结核药、抗肿瘤药以及免疫调节剂、抗感染药、精神治疗药，占比分别为：26.81%、21.99%、8.34%、6.08%、4.9%。因此，需充分认识这些可导致DILI的药物，为临床诊疗DILI提供重要参考。

2 药物性肝损伤的发病机制

DILI的发病机制复杂涉及遗传因素、氧化应激、免疫损伤及线粒体损伤等方面，迄今尚未完全阐明［5］。当前研究表明，DILI的发生是多重机制共同或先后作用的结果。其机制一般分为剂量依赖性的直接药物性肝损伤与特异质性药物性肝损伤。

2.1 直接药物性肝损伤机制

直接药物性肝损伤是指药物或其代谢产物直接引起的肝脏实质细胞损伤。药物直接肝毒性多与药物剂量有关，可预测、潜伏期短。APAP肝毒性属于直接药物性肝损伤［6］。APAP在体内的主要代谢产物为葡萄糖醛酸及硫酸盐结合物，小部分APAP由细胞色素P450氧化酶系（cytochrome P450，CYP450）生物转化后，生成毒性代谢产物N-乙酰对苯 醌 亚 胺（N-acetyl-p-benzo-quinone imine，NAPQI），NAPQI在谷胱甘肽S转移酶（glutathione S-transferase，GST）催下解毒，NAPQI具有生物加成作用，过多的NAPQI会耗尽GST，直接损伤肝细胞，引起氧化应激和线粒体功能障碍，从而引起急性肝细胞坏死［7］。

2.2 特异质性药物性肝损伤机制

特异质性药物性肝损伤与机体的代谢特异质和免疫特异质有关。特异性肝毒性在部分特异性个体中出现，损害不重复出现，与发生与剂量无关，服药后不会即刻发生，具有不可预测性。目前研究证实，特异质性药物性肝损伤多因药物代谢相关酶缺损、代谢酶活性降低及免疫应答反应异常引起［8］。特异质肝损伤的发生与CYP450密切相关，CYP450引起DILI发生的机制包括：各种原因引起CYP450酶活性降低或失活，药物在体内蓄积引起肝损伤；CYP450酶代谢过程生成有毒的活性物质如亲电子基、自由基等，使肝细胞钙离子转运障碍，损伤线粒体、抑制ATP合成，引起脂肪变性，最终导致肝细胞的坏死；代谢过程中的药物或代谢中间体与肝细胞内蛋白质结合形成复合物，形成具有抗原性的靶位，进一步触发免疫反应，最终导致肝细胞的炎症和坏死［9］。

3 药物性肝损伤临床表现及分型

3.1 临床表现

DILI的临床表现无明显特异性，可以是无症状的肝功异常或急、慢性肝损伤。多数患者可仅有肝脏酶学指标改变而无明显症状。部分患者表现为非特异性的症状（食欲减退、恶心、呕吐、易劳累、疲乏等）或特异性肝损伤症状（黄疸、皮肤瘙痒、肝性脑病等）。少数患者可能会有过敏症状和肝外器官损害的临床表现，在严重的情况下，甚至可能发生肝衰竭［10］。

3.2 临床分型

3.2.1 依据发病机制分型：分为固有型和特异质型。固有型DILI多与药物剂量有关，个体差异不明显，具有潜伏期短和可预测等特点；特异质型DILI与药物剂量无明显相关性，个体差异性明显，较固有型DILI更常见，具有不可预测性［11］。

3.2.2 依据病程分型：分为急性和慢性DILI。慢性DILI是指DILI出现6个月后，血清肝功能酶学指标及胆红素仍未恢复正常，或仍然存在门静脉高压和慢性肝损伤的影像和病理组织学改变［12］。6%～20%的DILI患者可进展为慢性DILI［13］。

3.2.3 依据受损靶细胞分型：分为肝细胞损伤、胆汁淤积、混合和肝血管损伤型DILI。按照国际医学组织理事会制定的分型标准，依据R值确定分型，R=［ALT实测值/ALT正常上限值（upper limit of normal，ULN）］/［碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）实 测 值/ALP正 常 上 限 值（ULN）］，见表1［14］。

表1 根据受损靶细胞分型依据

4 药物性肝损伤的诊断

DILI起病隐匿，缺乏特异性诊断标志物、临床症状、影像和病理形态学表现多样，给临床准确诊断带来了挑战，已成为临床关注的核心问题［15］。

4.1 传统肝损伤标志物

目前，临床诊断DILI主要依靠实验室生化指标，包括ALT、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、ALP、血清胆红素等。血清白蛋白、凝血酶原时间、嗜酸性粒细胞等指标的改变有助于DILI的诊断及预后管理。但转氨酶的组织特异性差，ALT的异构体ALT1、ALT2在肾脏、肝脏、脂肪和肌肉组织中也可高表达［16］。但肝酶的升高晚于肝组织的病理变化，无法对DILI进行早期诊断［17］。

4.2 新型生物标志物

随着医学生物技术的迅猛发展和对DILI发病机制研究的不断深入，更多的新型肝损伤生物标志物被发现。如血红素加氧酶1（hemo oxygenase-1，HMOX1）［18］、高迁移率族蛋白B1（high mobility group protein B1，HMGB1）、精氨琥珀酸合酶（argininosuccinate synthetase，ASS）［19］、脂肪酸结合蛋白1（fatty acid-binding protein 1，FABP1）［20］、巨噬细胞集落刺激因子受体1（macrophage colony-stimulating factor receptor 1，MCSFR1）［21］、谷氨酸脱氢酶（glutamate dehydrogenase，GLDH）［21］均对DILI有一定的指向性。上述指标目前均在实验研究阶段，尚需开展多中心、大样本的临床验证工作，从而体现上述生物标志物的价值。

4.3 评分量表

Roussel Uclaf因果关系评估法（Roussel Uclaf Causality Assessment Method，RUCAM）评分是目前应用广泛、设计合理、操作简便、诊断准确率相对较高的诊断工具［11］，如表2。RUCAM量表将不同的因素赋予不同权重的分数，通过计分反应药物引起DILI的可能性。RUCAM量表不仅可广泛用于个案及前瞻性、回顾性研究，也可用于任何类型药物诱导的DILI。RUCAM量表在2016年进行了修订，增加了酒精的摄入量和戊型肝炎病毒的检测等项目，同时并简化了一些项目，从而减少了研究者之间的差异［22］。但是，目前RACUM评分仍存在一些局限，如对再用药物的权重过大，可重复性低，且不适合慢性DILI诊断，当患者伴有其他基础性肝病时，RUCAM评分诊断的特异性降低。2003年美国药物性肝损害网络（DILI network，DILIN）设计了结构化专家观点程序（structured expert opinion process，SEOP）用于DILI的诊断。与RUCAM量表比较，SEOP诊断DILI准确率更高、可重复性更强。但SEOP需要3位独立的肝病专家独立进行因果关系评估并打分，诊断程序较为繁琐，且进行判断时具有主观因素，不易推广。故当DILI诊断不明确时，可以使用SEOP进一步判断［23］。

4.4 肝活组织病理学检查

肝活组织病理学检查对可疑DILI病例提供了进一步的诊断依据，但该操作属侵入性操作，非必要时不采取该检查方式，DILI的病理特征一般是多靶点损伤引起的多样性病理改变，范围近乎涉及所有的肝脏病变，与原发性肝脏疾病的组织学改变有相当多的重叠。因为DILI可能出现任何临床表现，因此病理医师不仅要对原发性肝脏疾病有透彻的认识，同时还要很好地掌握全身性疾病对肝脏造成的损伤。组织损伤模式决定了可能的鉴别诊断，大多数药物都与一组有限的肝损伤模式相关，如果存在弥漫性微泡性脂肪变提示线粒体损伤，带状坏死提示有毒性代谢产物或血管损伤［24］。

表2 RUCAM量表中的因果关系评估参数

5 药物性肝损伤的治疗

DILI的治疗原则是保护肝脏功能并减少并发症的发生。由于DILI缺乏特异性，早发现、及时停用可疑药物是关键，如能及时处理则预后良好。

5.1 及时停用并尽早清除体内相关药物

及时停用引起肝损害的可疑药物是治疗DILI的首要举措。同时，尽量避免使用具有相同或相似化学结构或药理功效的药物。但某些疾病受可用药物种类的限制，如癌症患者使用的化学治疗药，在换用同类药物后应注意监测肝功。此外，还应要采取适当方法尽早期清除，如可通过洗胃、催吐、导泻等方法进行清除，已在血液循环及分布在重要器官的药物，可通过利尿和体外肝支持系统等其他方法排泄和清除，从而减少药物对于肝脏的进一步损害。

5.2 对症支持治疗

注意卧床休息，清淡饮食，避免过度体力运动并给予对症支持治疗，如给予合理的体温控制、补液和营养支持等方式，维持内环境稳定，保护机体重要器官，促进肝细胞再生，需要时输注白蛋白或新鲜冰冻血浆。

5.3 合理选择药物治疗，避免过度联用和预防性使用

5.3.1 解毒类药物：N-乙酰半胱氨酸、硫普罗宁、葡醛内酯、谷胱甘肽具有解毒作用，其化学结构内含有的巯基可结合毒性代谢产物，减少氧化应激对肝脏组织学的影响，同时可增强肝脏的氧化、还原及水解能力［25］。其中N-乙酰半胱氨酸在2004年被美国FDA准为针对APAP引起DILI的特效药物［26］。

5.3.2 抗炎保肝类药物：我国2015年版《药物性肝损伤诊治指南》建议双环醇、甘草酸类制剂、水飞蓟类制剂、腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等抗炎保肝药可根据药物适应证酌情选用。轻中度肝细胞损伤型和混合型DILI患者，依据炎症轻重选择药物，炎症较轻者选用水飞蓟类制剂［27］，炎症较重者可选用双环醇。异甘草酸镁，属于第四代甘草酸制剂，能有效减轻炎性细胞的浸润及肝细胞的变性坏死。急性肝细胞损伤型或混合型DILI患者伴有ALT急剧升高时，可选用异甘草酸镁。胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸和腺苷蛋氨酸［28］。需要注意的是如需联合用药，应选择药理机制不同的抗炎保肝药进行联合治疗，不建议同时使用两种以上的抗炎保肝药。除非特别需要，一般不建议预防性用药。

5.3.3 糖皮质激素类药物：糖皮质激素可用于药物诱导自身免疫性肝炎以及肝衰竭治疗中。免疫机制为主介导的药物性肝损伤可以使用糖皮质激素。研究显示，早期应用低剂量糖皮质激素对有重症倾向的DILI患者，能够迅速缓解症状，增强肝脏解毒功能，延缓病情进展［29］。美国胃肠病学会（American gastroenterology association，AGA）2014年提出的DILI指南指出，糖皮质激素可用于治疗药物性肝衰竭。但缺乏循证医学证据。激素的应用可导致多种严重并发症。因此，应该权衡利弊，选择合适时机并严格遵照适应证。

5.4 体外人工肝支持治疗

体外人工肝支持系统现已广泛用于肝功能衰竭、重型肝炎、高胆红素血症、肝肾综合征等领域，现已成为重型DILI常用和疗效可靠的治疗方法。其目的是及时减少体内有毒药物和毒性代谢产物，减轻炎症反应，为机体肝细胞再生与修复及肝功能恢复提供条件。体外人工肝支持系统主要包括三种，分别是非生物型、生物型以及混合型。非生物型可清除体内毒性药物和毒素，包括血浆置换、白蛋白透析、血液透析及血浆胆红素吸附等，可根据患者病情选用。生物型及混合生物型还可提供生物转化、合成和代谢等功能，替代功能衰竭的肝脏，降低重症患者的死亡率［30］。

5.5 肝移植治疗

肝移植是药物性肝损伤所致晚期肝衰竭的最有效的治疗手段且效果较理想。重症DILI引起的肝衰竭、重度胆汁淤积型肝损伤或慢性肝损伤进展至肝硬化阶段，可以考虑进行肝移植，中毒和DILI所致肝衰竭，移植术后生存率为60%～90%［31］。

6 结论

综上，DILI临床及实验室表现多种多样，且缺乏特异的诊断标志物，DILI的处理和诊断对临床医师依然是一个巨大挑战。一旦患者确诊或怀疑DILI，停用可疑药物尽早接受治疗依然是目前DILI患者的重要治疗方案。从分子生物学角度更深入地研究DILI发病靶点，研究药物的肝毒性发现易感人群及针对性更强的肝损伤生物标志物，并做好风险评估及DILI的预警和防范工作具有重要意义，从而实现DILI的精准诊断和防治。