睡眠呼吸障碍与肺动脉高压

王建丽，张立强

（北京大学第三医院呼吸与危重症医学科，北京 100191）

肺动脉高压（pulmonary hypertension, PH）也被称为肺高血压，是由已知或未知原因引起的肺动脉压力异常升高的临床病理生理综合征。 PH 病因广泛，既可来源于肺血管自身病变，也可继发于其他心肺疾患。 按照中国肺高血压诊断和治疗指南2018 和2015年欧洲呼吸学会 （European Respiratory Society，ERS）/欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）的PH 指南[1-2]，PH 的 血流动 力学诊断标准为：海平面状态下、静息时右心导管测得肺动脉平均压 （mean pulmonary artery pressure,mPAP）≥25 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）。 动脉型PH（pulmonary arterial hypertension，PAH）指孤立性肺动脉压力升高，而左心房与肺静脉压力正常，主要是由于肺小动脉本身病变导致肺血管阻力增加。PAH 的血流动力学诊断标准为右心导管测量mPAP ≥25 mmHg，同时肺动脉楔压（pulmonary artery wedge pressure, PAWP）≤15 mmHg 及肺血管阻力＞3 Wood 单位。 2018年第6 届世界PH 大会（World Symposium on Pulmonary Hypertension,WSPH） 重新界定PH 的定义为静息时右心导管测得mPAP≥20 mmHg[3]，但仍然存在争议，尚未被指南采用。

睡眠呼吸障碍（sleep-disordered breathing，SDB）以睡眠期间呼吸异常为特征，主要包括阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)、中枢性睡眠呼吸暂停（centric sleep apnea，CSA）综合征（CSA syndrome，CSAS）、睡眠相关肺泡低通气和睡眠相关低氧血症，其中OSA 在一般人群中患病率很高。SDB 涉及多个学科，与多器官多系统损害相关，与心脑血管疾病关系尤为密切，其中包括PH。按照病理生理学机制、临床表现、血流动力学特征和治疗策略不同，PH 分为五大类，一般认为SDB 相关的PH 属于第3 类，即呼吸系统疾病和（或）缺氧导致的PH。此外，第1 类PH（即PAH）、第2 类PH（即左心疾病导致的PH）、第4 类PH（即慢性肺血栓栓塞症导致的PH）均与SDB 相关，两者共病非常多见。SDB 和PH 共病时，患者预后更差，随着时间推移，右心衰竭的发生率和死亡率更高。 目前认为SDB和PH 互为因果，但相关机制并不明确。 本文将就SDB 和PH 的流行病学、病理生理机制及治疗策略等方面作一阐述。

流行病学

一、SDB 中PH 的流行病学概况

有关OSA 患者中PH 的流行病学结果差异很大，文献报道OSA 中PH 患病率为17%～70%[4-5]。这与研究群体疾病的异质性 （是单纯OSA 还是合并其他心肺疾病）、 研究群体的来源不同、PH 诊断是通过右心导管还是通过超声心动图、PH 的诊断标准是mPAP≥20 mmHg 还是≥25 mmHg 等有关。

单纯OSA 相关的PH 多为轻中度，研究表明对无基础心肺疾病的OSA 患者，PH 患病率为30.6%～44.4%，以轻中度PH 为主[6-7]。 伴有心肺疾病的OSA 患者PH 患病率明显升高，Minai 等[5]所做的回顾性研究发现70%患者有PH，其中毛细血管前PH 占22%（其中10%为重度PH、mPAP＞40 mmHg），毛细血管后PH 占48%，考虑合并毛细血管后PH的患者可能合并左心疾病。合并慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD） 的OSA 患者PH 患病率更高，这可能是因为此类患者低氧血症(尤其是睡眠期低氧血症)更为严重，容易引起肺动脉收缩，从而更容易导致PH[8]。 间质性肺病常合并SDB，在新确诊的特发性肺纤维化患者中，轻度OSA 患病率为6%～44%，中重度OSA 患病率为15%～68%。 PH 也是间质性肺病的常见共患病，有报道，特发性肺纤维化患者中，PH 患病率为32%～85%[9]。当间质性肺病和SDB 共存时，PH 患病率如何以及是否高于单纯SDB 尚不明确。

肥胖低通气综合征 （obesity hypoventilation syndrome，OHS） 患者PH的患病率明显升高。Almeneessier 等[10]对77 例OHS 患者行超声心动图检测肺动脉收缩压，PH 的标准为肺动脉收缩压（pulmonary artery systolic pressure,PASP）＞40 mmHg，结果68.8%的患者合并PH，PASP 平均为64.1 mmHg。另一项研究对21 例OHS 患者行右心导管检查，发现81%的患者合并PH[11]。 在OHS 患者中，PH 往往更为严重，多合并右心衰竭且预后更差。 其他睡眠低通气疾病中PH 患病率尚无报道。

目前并无证据表明原发性CSA 可以导致PH[12]。

二、PH 中SDB 的流行病学概况

第1、2 和4 类PH 均可以引起或加重SDB，这类PH 患者中SDB 的患病率均明显高于普通人群，但研究结果差异较大。 Minic 等[13]对单中心52 例PAH 患者进行横断面研究（排除已确诊并进行治疗的SDB 患者），发现71%的患者合并SDB，中重度患者的患病率为42%[呼吸暂停低通气指数（apneahypopnea index，AHI）≥15 次/h]，SDB 构成比为OSA 占56%，CSA 占44%。 Dumitrascu 等[14]对169 例经右心导管检查确诊的毛细血管前PH 患者行便携式睡眠监测，其SDB 的患病率仅为26.6%（AHI＞10 次/h）；其中OSA 占16%，多见于由COPD 或慢性肺血栓栓塞症引起的PH；CSA 占10.6%，多见于特发性PH 以及先天性心脏病等所致PH。 睡眠相关低氧血症在PH 患者中也很常见，Hildenbrand等[15]对63 例诊断为PAH 或慢性血栓栓塞性肺动脉高压且无日间静息低氧的患者行夜间指氧饱和度监测，发现77%的患者夜间低氧血症[动脉血氧饱和度（arterial oxygen saturation，SaO2）＜90%]的时间超过睡眠时间的10%，高达52%的患者夜间低氧血症时间超过睡眠时间的50%。

病理生理机制

一、SDB 引起PH 的可能机制

目前认为，SDB 中OSA 和OHS 是PH 的危险因素，既可能直接作用导致PH，也可能通过其合并症引起PH，其机制并不十分明确，下列因素可能参与其中[16]。

1.夜间间歇低氧伴/不伴高碳酸血症：SDB 患者在睡眠过程中反复出现血氧降低，释放大量氧自由基和炎症因子，在低氧环境中，收缩舒张血管的细胞因子失衡，收缩血管的内皮素1（endothelin 1，ET-1）增加，而舒张血管的NO 减少，最后引起低氧性肺血管收缩，肺动脉重构，血管内皮功能障碍，导致PH。如果合并高碳酸血症，可进一步诱导肺血管收缩并可增强肺动脉血管对低氧的反应性，促进PH 发生、发展。

2.频繁觉醒：SDB 患者夜间频繁觉醒可触发炎症反应增加，表现为白介素-6（interleukin-6，IL-6）、超敏C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等的增加，引起内皮功能受损和肺血管重建。频繁觉醒还可以导致交感神经兴奋性增强，交感神经兴奋可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致肺血管收缩、肺动脉压力增高。交感神经兴奋性增强还可以导致体循环血压升高，心律失常，如果不加控制，可以引起左心疾病，导致毛细血管后PH。

3.胸内负压的增高：OSA 患者为对抗气道阻塞, 吸气时可产生巨大胸腔内负压, 使静脉回心血量增加, 导致右心室容量负荷和肺血流量增加, 引起肺动脉压升高。

4.左心疾病：SDB 是许多心血管疾病和代谢综合征的独立危险因素，常与糖尿病、高血压、冠心病和心律失常等疾病并存，增加左心疾病的风险，可以导致第2 类PH。即使无合并症，OSA 本身也可以导致左心房增大和左心室肥厚，可能与夜间低氧有关，这些都会促进PH 的发生、发展。

二、PH 引起SDB 的病理生理学机制

PH 导致的SDB 主要为CSA/陈-施呼吸（Cheyne-Stokes breathing），也可以引起OSA。 关于毛细血管前PH 导致SDB 的机制研究很少，此类PH 多伴有右心衰竭，一般认为与第2 类PH（伴有左心衰竭）引起SDB 的机制类似。 第2 类PH 由左心疾病引起，左心衰竭引起SDB 的机制并不十分明确，一般认为可能与以下机制有关。

1.通气控制系统不稳定[17]：心力衰竭患者多存在低氧血症，低氧血症可以引起反射性过度通气，外周化学感受器反应性增加，致使患者动脉血二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide in arterial blood，PaCO2）的值低于睡眠时的呼吸暂停阈值，出现CSA。 此外，由于肺内充血，循环时间延长，肺内PaCO2的相应变化传向各化学感受器的速度变慢，所对应的通气反应延迟，导致通气刺激出现逐渐增强和逐渐减弱的周期性改变，出现陈-施呼吸。

2.夜间体液转移： 体液潴留是SDB 的一潜在原因，心力衰竭患者多有体液潴留。夜间平卧时，增多的细胞外液从下肢向头颈侧转移，加重上气道狭窄，导致OSA。 睡眠时细胞外液也可能从下肢转移到肺部，加重肺充血，延长循环时间，导致CSA 发生[18]。 PH 患者右心后负荷增加，多合并体液潴留，推测可能存在夜间体液向头颈或肺部转移而引起或加重SDB，这方面的研究很少。Carvalho 等[19]的一项小样本研究中，29 例PH 患者中15 例（51.7%）合并SDB，进一步分析SDB 组和无SDB 组PH 患者夜间体液分布变化，夜间颈部液体增加量分别为33 mL 和28 mL，胸部液体增加量分别为182 mL和144 mL，SDB 组虽略有升高，但差异无统计学意义，尚需要进一步的大样本研究。

诊疗策略

如上所述，SDB 和PH 相互影响，但是谁因谁果并无定论。 PH 患者若有可疑睡眠呼吸暂停症状或存在不明原因CO2潴留，均应筛查有无SDB；对于单纯的OSA，如果没有PH 的相关临床表现，不需要常规筛查PH；而CSA、睡眠相关肺泡低通气和睡眠相关低氧血症均需要常规筛查有无PH，以达到及早治疗，改善预后的目的。

PH 为异质性疾病，不同类型的PH 有其相应的治疗策略。 当PH 合并OSA 或OHS 时，除了PH的一般治疗外，一些研究表明积极治疗OSA 或OHS 有益于降低肺动脉压力。Alchanatis 等[20]对29 例无心肺合并症的OSA 患者予持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）治疗6 个月，其mPAP 从17.2 mmHg 降至13.2 mmHg；这29 例患者中，6 例确诊为PH，经CPAP 治疗6 个月后mPAP 从25.6 mmHg 降 至19.5 mmHg。 Imran等[21]的一项荟萃分析包括了222 例OSA 患者，均合并PH 且除外左心疾病和其他心肺疾病，经过至少3 个月的CPAP 治疗后，肺动脉压力平均下降13 mmHg。 在OHS 患者，PH 的发生与低氧血症、高碳酸血症、OSA 以及左心功能不全有关，理论上积极治疗OHS 可以改善PH，但相关研究较少。 Held等[22]给予18 例PH 伴有肺泡低通气（其中12 例符合OHS 诊断）的患者双水平气道正压（bi-level positive airway pressure，BiPAP） 治疗，3 个月后mPAP 平均降低了18 mmHg。 以上研究结果支持对合并OSA或OHS 的PH 患者予无创呼吸机治疗，如果无创呼吸机治疗不能完全纠正患者的夜间低氧血症，尚需要增加夜间氧疗。

对于PH 合并CSA 的患者，考虑到CSA 可能由PH 引起，首先需要积极治疗PH。 Yiu 等[23]对15 例伴有SDB 的心力衰竭患者进行心脏再同步化治疗，3 个月后，肺动脉收缩压明显降低，与之伴随而来的是CSA 事件的减少，而OSA 事件无明显改变，提示PH 的降低与CSA 的改善相关。 此类CSA是否可以予无创呼吸机治疗研究很少，仅有零星病例报道。Shiomi 等[24]记录了1 例23 岁原发性PH 伴CSA 的男性患者，予BiPAP 治疗后监测显示CSA得以完全纠正，但肺动脉压力却进一步恶化，BiPAP治疗1 个月后患者猝死，是否与BiPAP 治疗有关并不明确。 PH 合并CSA 的患者，如果在积极治疗PH的基础上CSA 仍无改善，此时该如何治疗CSA 尚无定论，常用的治疗CSA 的方法如氧疗、睡眠稳定药物、 碳酸酐酶抑制剂、 适应性伺服支持通气（adaptive support ventilation，ASV）等治疗是否有效需进一步研究。

总之，SDB 和PH 均为临床常见疾病，两者互相影响，对患者的健康有很大的影响，临床医师应对此有足够的重视。 两者相互影响的机制如何，如何进行更精准的治疗尚需要进一步研究。