特发性肺纤维化与阻塞性睡眠呼吸暂停

马德东，赵恩琪，浦 英

（山东大学齐鲁医院呼吸与危重症医学科，山东 济南 250012）

人一生中有近三分之一的时间在睡眠中度过，睡眠在人类日常生活中有着重要作用。睡眠可增强免疫力，睡眠时各种组织器官的自我修复加快，有利于疾病的康复； 睡眠时机体的生长激素水平升高，有利于生长发育；睡眠时人体基础代谢率降低，有利于精力、 体力的恢复。 阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是常见的睡眠呼吸疾病，患者大多存在上呼吸道解剖结构的狭窄，发病率在成年人中可达20%～30%[1]。 特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF） 是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺炎,是由于肺组织损伤后，肺上皮细胞、 内皮细胞和成纤维细胞增殖过度，造成成纤维细胞的累积及细胞外基质的异常[2]。 IPF可出现多种并发症，例如胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）、肺动脉高压、肺气肿和OSA。IPF 患者中OSA 患病率可达62%～82%[3-6]。2011年IPF 指南首次将OSA 纳入IPF 相关合并症[7]，两者均为造成低氧血症的常见疾病，不同的是OSA导致间歇性低氧，IPF 引起相对持续的低氧。 IPF 与OSA 之间存在密切联系，然而这并未引起应有的重视，本文介绍IPF 与OSA 并存的最新认识。

IPF 患者易出现睡眠呼吸障碍

有研究对比了不同类型间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD） 的OSA 患病率，结果显示ILD 患者OSA 的患病率达72%，其中IPF 患者OSA 的患病率高达76%，结缔组织疾病相关的ILD或结节病患者的OSA 患病率为60%，明显低于IPF患 者[3]。 Mavroudi 等[4]研究 亦 表明IPF 患者比其他类型ILD 更易合并OSA，但具体机制尚不清楚；对比慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD） 与IPF 患者中OSA 患病率，发现COPD 患者明显低于IPF（44%比62%）[6]，可能是由于COPD 患者存在肺组织的过度扩张，对气道起到了一定的牵引作用，使得气道不易塌陷。 OSA 发病率在不同性别人群中存在很大差异，在中年人中约9%女性和约24%男性的睡眠呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）≥5 次/h[8]。 上述数据提示IPF 患者更易合并OSA，不过，IPF 患者OSA 发病率性别差异尚需进一步研究。 多项研究显示IPF合并OSA 患者主要的睡眠呼吸事件是低通气[5,9-10]，与没有其他肺部合并症的OSA 相比，OSA 合并IPF 的患者表现出较高的AHI，较低的慢波睡眠非快速眼动睡眠3 期（non-rapid eye movement sleep 3，NREM3）百分比和较多的合并症，如高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病和糖尿病[11]。

IPF 患者易出现OSA 的可能原因

对于IPF 患者易合并OSA 的原因，目前机制尚不明确，可能的机制如下。 IPF 为限制性肺疾病，患者肺间质纤维化，肺组织顺应性减低，膨胀受限，肺容积缩小，上呼吸道的稳定性下降以及对上气道牵引力下降，使其更易塌陷，睡眠过程易发生呼吸暂停和低通气。 给予OSA 患者胸外或颈部负压可改善AHI 及血氧饱和度[12-13]，IPF 患者常伴有浅快呼吸，容易发生呼吸肌疲劳，对于重度病例，由于肺间质的严重纤维化、弥散功能障碍，患者常处于缺氧状态，长期的低氧刺激使得呼吸中枢对缺氧的敏感性降低，呼吸驱动力下降。 此外IPF 患者长期应用糖皮质激素引起颈部、腹部脂肪堆积，也在OSA的发生、发展中起了一定的作用，糖皮质激素亦可直接对睡眠产生不利影响[14]。

OSA 对IPF 疾病进展产生影响

一项前瞻性多中心队列研究评估了不同合并症对IPF 患者的影响，统计了IPF 患者用力肺活量（forced vital capacity，FVC） 平均每年下降幅度，合并OSA 的男性患者下降幅度为11.9%，合并GERD或心肌梗死（myocardial infarction，MI）的患者下降幅度为9%，而无合并症的女性、男性患者下降幅度分别为8.1%和8.8%。 无合并症的女性在诊断IPF后的8年存活率超过90%，高于无合并症的男性，GERD 或MI 病史组和OSA 组中男性OSA 存活率最低，8年存活率未达30%。 IPF 合并OSA 的患者在睡眠期间可出现血氧饱和度下降，这种与睡眠相关的低氧血症与患者的病情进展有关，是预后不良的独立危险因素[15]。 患者的肺活量与快速眼动睡眠（rapid eye movement sleep，REM 睡眠）的AHI 相关[16]。提示合并OSA 可加速IPF 的疾病进展，影响疾病预后。 可能的机制包括：①OSA 可能通过夜间慢性间歇性缺氧增加活性氧的产生而增加了肺部氧化应激[17]。 这种间歇性低氧比持续性低氧更易引起肺组织损伤，间歇性低氧可促进低氧诱导因子1α 介导的脱氧胞苷激酶表达，导致肺泡上皮增殖和纤维化[18-19]。 ②反复发生的阻塞性事件导致的胸腔内压力大幅度波动可能会拉伸肺泡壁，并导致肺泡上皮细胞的重复性损伤[20]。 ③OSA 也与IPF 的合并症相关，例如GERD、肺动脉高压和冠状动脉粥样硬化性心脏病。OSA 易合并GERD，长期慢性吸入反流的胃内容物，例如胃酸、胃蛋白酶和胆汁酸等可损伤肺泡上皮细胞，引起上皮细胞异常增生，导致纤维化。OSA 或许能对这些合并症产生级联效应，进而促进IPF 的加重与发展。

持续气道正压通气对IPF 合并OSA患者的治疗作用

持续气道正压通气 （continuous positive airway pressure，CPAP）是OSA 有效的治疗方法之一，可以对上气道提供一种“物理性”压力支撑，防止睡眠时气道塌陷，降低AHI，改善睡眠质量，减少心血管方面的并发症[21]。 胃食管反流可加快IPF 进展，CPAP可增加食管压力，减轻胃食管反流[22]，进而减慢OSA 和IPF 的进展。

众所周知，目前尚缺乏针对IPF 的有效治疗方法，但是对于合并OSA 的IPF 患者，CPAP 治疗则可提高患者的睡眠和生活质量，改善疾病预后。 一项多中心研究纳入了92 例未经治疗的IPF 患者，其中60 例合并中重度OSA 并开始接受CPAP 治疗，24 个月后，CPAP 依从性良好组患者的总体生存率高于依从性较差组患者，CPAP 依从性良好组未出现死亡病例，出现1 例患者因IPF 恶化而需要住院治疗，并且几乎所有生活质量和睡眠调查问卷的统计结果都显著改善[23]。 有效CPAP 治疗可显著改善IPF 合并中重度OSA 患者的睡眠和生活质量，减轻夜间血氧水平的波动，减慢肺纤维化的进展，降低病死率，且CPAP 的疗效与患者对CPAP治疗的依从性有关。IPF 患者对CPAP 依从性如何？经过1 个月的治疗，如果患者使用CPAP 的时间超过70%的夜晚和超过每晚4 h，为治疗依从性良好；使用率少于70%的夜晚或少于每晚4 h，则治疗依从性差。 前述研究所纳入的34 例患者中，25 例符合CPAP 治疗适应证，其中4 例拒绝治疗，2 例在开始治疗前死亡，2 例由于幽闭恐惧症在1 周内放弃,最终17 例患者接受CPAP 治疗，且治疗依从性均为良好[9]。 限制患者CPAP 治疗依从性的主要原因有夜间鼻咽部干燥不适感、刺激性咳嗽和失眠等[17]；可用加湿器来缓解鼻咽部不适，止咳药缓解咳嗽症状。

IPF 患者由于肺容积缩小，易出现浅快呼吸，这使得CPAP 治疗时患者容易出现幽闭恐惧症的发作[17]，应当及时进行心理疏导。IPF 患者通常会出现抑郁或其他情绪障碍，特别是在疾病进展迅速的情况下，使得患者对CPAP 治疗过程中产生的不适感有更为强烈的抵触。 抗抑郁药物，例如选择性5-羟色胺受体拮抗剂，可以有效减轻或消除情绪障碍，从而可能提高对CPAP 的接受度。 但这类药物可增加上气道呼吸肌的张力，加重OSA[24]。

Canora 等[25]研究发现IPF-OSA 患者中，呼吸事件低通气前有过度通气发生，但这种呼吸模式并不伴有胸腹矛盾运动、打鼾，提示该现象可能与呼吸中枢有关。 这种现象在单纯OSA 患者中并未出现，且无法通过CPAP 消除，但可经吸氧改善。在低通气与呼吸暂停次数比值≥3 的患者中，吸氧的治疗效果最佳。 该研究作者认为具体机制可能是高环路增益作用，短暂的高通气发作可通过动脉CO2分压的波动引发低通气事件，ILD-OSA患者可能更容易受到CO2分压波动的影响，而吸氧可以维持稳定的动脉CO2分压而发挥作用。 但笔者认为这或许与IPF 患者基础CO2水平降低有关，对于这类患者经鼻高流量氧疗或许比CPAP治疗更为适合。有研究表明，当流量为60 L/min，经鼻高流量氧疗可产生最大为6.5 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）的呼气末压和2.9 cmH2O 吸气末压[26]，类似于CPAP，但舒适性、耐受性优于CPAP 治疗，患者的依从性更高。

问题和展望

IPF 患者容易合并OSA，并且OSA 可影响IPF患者的疾病进程，早期发现并进行有效及时治疗亦可改善患者的预后。 颈围、 体质量指数（body mass index，BMI） 与OSA 的发病及严重程度有强烈相关性，有助于OSA 的筛查。 但有研究显示，IPF 合并OSA 患者的颈围、BMI 均小于单纯OSA患者[11]。 这提示在IPF 合并OSA 患者中，这种相关性可能会降低。 亦有研究显示，在IPF 患者中BMI 与OSA 没有相关性[27]，这或许与IPF 疾病本身的消耗有关。 因此对于IPF 患者询问有无OSA的相关症状，例如有无睡眠打鼾、夜间憋醒，显得尤为重要。

IPF 合并OSA 应当引起临床医师的重视，但目前尚无指导临床医师进行IPF 患者OSA 筛查和诊断的指南。 已有许多临床问卷用于筛查OSA，例如Epworth 嗜睡量表 （Epworth sleepiness scale，ESS）、睡眠呼吸暂停睡眠障碍问卷（sleep apnea-sleep disorders questionnaire，SA-SDQ）、Berlin 问卷，但准确性并不高，尤其是在IPF 患者中, 10STOP-Bang 问卷（临界点≥3）具有最高灵敏度（92%），但特异度仅为34%，当临界点≥6 时特异度最高为79%，而灵敏度仅为31%，氧减指数 （oxygen desaturation index，ODI）的曲线下面积最大（灵敏度77%、特异度79%）[6]。 联合多个问卷对IPF 患者进行筛查，或许有利于OSA 的早期发现，但目前该方面的研究仍为少数。 多导睡眠图（polysomnogram，PSG）为诊断OSA 的 “金标准”，但是否该对所有患者进行PSG 尚无确定的结论，关于IPF 患者行PSG 监测的适应证仍有待进一步探索[28]。 睡眠中心外睡眠监测（out of center sleep testing，OSCT）相较PSG 更为经济、简便，但不宜用于并存中重度肺部疾病患者，在IPF 患者中OSCT 能否替代PSG 仍有待进一步考量。

CPAP 治疗则可提高IPF 合并OSA 患者的睡眠和生活质量，改善疾病预后。 患者对于CPAP 治疗的依从性会影响治疗效果，提高患者的治疗依从性是目前亟待解决的关键问题。