阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与支气管哮喘

崔小川，张希龙

（1.南京医科大学附属无锡人民医院全科医学科睡眠中心，江苏 无锡 214023；2.南京医科大学第一附属医院呼吸与危重症呼吸科，江苏 南京 210029）

目前全球至少有3 亿支气管哮喘患者，每年约25 万患者死于该病[1]。 国内哮喘患病率虽总体较一些欧美国家偏低，但近年也有明显升高趋势[2-3]。 全球哮喘防治创议（Global Initiative for Asthma，GINA）指南在治疗中强调哮喘控制，重视改善哮喘患者的生活质量。 目前哮喘控制现状并不乐观，亚太地区的调查结果显示我国哮喘的控制率仅3%。 而难治性哮喘占哮喘患者的5%～10%[4]。阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）低通气综合征（OSA hypopnea syndrome,OSAHS） 在人群中发病率也较高，国外OSAHS 患病率为9%～38%，国内部分地区统计成年OSAHS 患者的发病率为3.14%～4.73%[5-6]。 这两种疾病均是常见的呼吸系统疾病，常合并存在，相互影响。 本文就OSAHS 与支气管哮喘的相关性及发生机制的研究作一阐述。

支气管哮喘和OSAHS 的相关性

近年来的研究表明支气管哮喘和OSAHS 两者存在相关性，支气管哮喘患者易出现打鼾、睡眠呼吸暂停、日间嗜睡。 瑞典学者的研究发现，经年龄、性别、吸烟习惯校正后，普通人群的打鼾发病率为10.7%，反复喘息者发病率为21.3%，确诊哮喘者则为17.0%； 睡眠呼吸暂停的发生率在普通人群为6.8%，反复喘息者为17.1%，确诊哮喘者为14.3%[7]。 对哮喘患者应用柏林（Berlin）问卷调查发现，OSAHS 症状在哮喘患者出现的概率明显高于普通人群[8]。

支气管哮喘患者易发展为OSAHS。 越来越多的证据表明，气道和全身炎症反应、药物（如皮质类固醇）的影响是使哮喘患者易患OSAHS 的因素。近年来自印度的一项研究[9]表明，以50 例年龄在30～68 岁的支气管哮喘患者为研究对象[平均体质量指数（body mass index，BMI）为27.87 kg/m2]，哮喘患者OSAHS 的患病率为46%。 其中轻、中、重度OSAHS患者的比例分别为12%、14%及20%。在18 例难治性哮喘患者中16 例患有OSAHS （P=0.001）。 与非OSAHS 人群相比，患有OSAHS 的哮喘患者常伴有更大的颈围及夜间更为明显的鼾症，而其中82%的患者并不合并存在局部解剖结构的缺陷。 吸烟、肥胖、胃食管反流疾病及过敏性鼻炎常是支气管哮喘患者发生OSAHS 的高危因素。

OSAHS 患者更易出现哮喘控制不佳。 Özden等[10]研究表明，在定期采用适当吸入药物的137 例受试哮喘患者中，通过定期进行哮喘控制测试及问卷调查后发现，OSA 和肥胖是影响哮喘控制的主要变量，其中高OSA 风险是哮喘控制不佳的高危因素，且独立于其他已知的因素，包括鼻炎、胃食管反流和吸烟。 Taillé 等[11]研究提示，OSA 与重症哮喘患者痰中性粒细胞增加及气道重塑有关；此外,有研究发现多达35%的哮喘患儿存在睡眠呼吸障碍（sleep disordered breathing，SDB），特别在哮喘患儿中，OSA 的严重程度常与哮喘控制不佳呈明显相关性，且发现儿科睡眠问卷（pediatric sleep questionnaire，PSQ）阳性与哮喘控制显著降低有关[12]。 这些发现均提示OSAHS 与哮喘控制不佳有关。

OSAHS 的存在可使哮喘控制不佳的概率增加3.6 倍，而持续气道正压通气 （continuous positive airway pressure，CPAP） 治疗OSAHS 有助于哮喘控制。 收集1950年至今Ovid、Medline 和PubMed 上关于哮喘和OSAHS 关系的研究进行分析，发现OSAHS 是哮喘急性加重的独立危险因素，对于哮喘合并OSAHS 患者进行CPAP 治疗可明显改善哮喘症状。一项来自丹麦的前瞻性研究，纳入了99 例哮喘合并中重度OSA [睡眠呼吸障碍指数（respiratory disturbance index，RDI）＞20 次/h]患者进行夜间CPAP 治疗6 个月后，通过哮喘控制问卷（asthma control questionnaire，ACQ）及哮喘生活质量问卷简略版（mini-asthma quality of life questionnaire，mini-AQLQ）评估发现，哮喘得到有效控制，与哮喘有关的生活质量得到明显改善[13]。

OSAHS 引起哮喘反复发作的可能机制

OSAHS 患者合并肥胖，常存在睡眠结构紊乱，反复发生间歇性低氧，气道和全身炎症反应及神经反射因素等在引发哮喘发病中均起到重要作用。

一、神经反射因素

神经反射因素包括以下几方面：①哮喘患者已存在气道敏感性增高，反复出现呼吸暂停可引起睡眠中气道阻力升高、副交感神经张力增高，后者可刺激大气道黏膜受体，进而引起气道痉挛和夜间哮喘发作。 ②睡眠呼吸暂停期间，OSAHS 患者迷走神经张力增高会刺激中心气道毒蕈碱受体，导致支气管收缩及夜间哮喘发作。③睡眠呼吸暂停时胸腔内负压增高，使肺毛细血管容量增加，易引起哮喘夜间发作[14]。OSAHS 导致的睡眠期间歇性缺氧常可导致复杂的氧化应激下游的级联反应，包括炎症、交感神经兴奋性增高及血管内皮功能损伤，并可刺激颈动脉体，引起支气管收缩，此外，缺氧可致气道高反应，出现哮喘发作。

二、胃食管反流

与肥胖者和酗酒者相比，OSAHS 患者容易出现胃食管反流，睡眠中发生的胃食管反流是OSA常见并发症，发生率为58%～62%[15-16]。 食管暴露于酸性环境，由于胃内容物对上气道的刺激，特别是胃内容物进入肺，一方面可增加气道阻力，另一方面可通过副交感神经反射诱发或加重哮喘发作。治疗胃食管反流可降低夜间哮喘发作、减少哮喘急性加重、改善哮喘相关的生活质量。

三、炎症

OSAHS 患者反复而严重的打鼾和睡眠呼吸暂停会引起上气道软组织及鼻腔黏膜损伤，导致上气道局部发生炎症反应，如一氧化氮 （nitric oxide，NO）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）[17-18]。后者不仅影响气道口径、气流速率，还会引起气道反应性增高，进而诱发哮喘。

OSAHS 患者诱导痰检查中性粒细胞增高，后者将参与难治性哮喘患者非嗜酸性细胞介导的炎症[19]。

OSAHS 引起全身炎症反应的特征是血清中促炎细胞因子以及趋化因子增多，如C 反应蛋白（Creactive protein，CRP）、 肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及IL-6 升高，且与疾病严重程度相关，进而能促进气道炎症的发生或直接引起气道平滑肌收缩[20]。

四、睡眠结构紊乱

睡眠质量下降，尤其是夜间哮喘反复发作的患者，其多导睡眠监测结果显示自发觉醒增多、睡眠效率下降、 睡眠结构紊乱，睡眠结构紊乱易进一步使哮喘患者出现OSAHS。 与睡眠剥夺相比，睡眠片段化更易引起上气道阻力增加，导致气道闭合。哮喘引起的睡眠片段化会通过增加气道塌陷而掩盖或加重并存的OSAHS，使哮喘难以控制[21]。

五、肥胖

肥胖人群易发生严重哮喘。 75%的哮喘急性发作发生于超重人群，而体重减轻后哮喘的症状和严重程度也减轻。 有证据表明肥胖是哮喘的高危因素，也是哮喘控制不佳的因素，因为BMI 增加与气道高反应相关，人体和动物实验发现肥胖可诱发气道高反应，且肥胖可导致呼吸系统机械特性改变，加重气道炎症[22]。

六、血管内皮生长因子水平升高

血管内皮生长因子是一种缺氧敏感性糖蛋白，其在哮喘的发生中起重要作用，可以引起气道炎症和高反应性，并参与血管重塑，哮喘患者的血管内皮生长因子水平与气道阻塞程度相关。近年研究表明，OSAHS 患者血管内皮生长因子水平也升高，且与呼吸暂停低通气指数 （apnea-hypopnea index，AHI）、 夜间血氧饱和度下降相关，如果不治疗OSAHS，通过这一途径也会促使哮喘反复发作[23]。

七、心功能异常

已有研究表明，OSAHS 与心功能障碍之间存在相关性[24]。 OSAHS 可以引起充血性心力衰竭（心衰）、缺血性心脏病等心脏并发症，是心血管疾病的独立危险因素[25]。 OSAHS 睡眠结构紊乱，间歇性缺氧及高碳酸血症可导致血管内皮细胞损害，进而加重心肌缺氧、心肌重塑及心衰。 这些变化可使肺顺应性减低，外周气道阻力增加，同时激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensinaldosterone system，RAAS），醛固酮的增加导致颈部脂肪堆积，增加气流阻力，加重OSAHS。 还有些研究认为心衰可引起气道平滑肌对乙酰胆碱刺激的反应性增高，导致支气管收缩及气道高反应，易出现夜间哮喘的发作[26]。

支气管哮喘引起OSAHS 反复发作的可能机制

支气管哮喘患者夜间气道阻力增大，睡眠期呼气末肺容积减少，尤其在快动眼睡眠期更为明显，从而更易导致上气道塌陷。目前研究显示，哮喘诱发并加重OSAHS 的主要机制包括糖皮质激素的应用、鼻部疾病、加重上气道塌陷及全身性炎症反应等。

一、哮喘损害上气道开放的机制

1.糖皮质激素：无论是口服还是吸入糖皮质激素，目前仍是治疗哮喘的主要药物，但糖皮质激素会导致上呼吸道及其周围脂肪沉积，对上气道咽部有损害作用，库欣综合征患者的OSA 发生率可高达50%。 哮喘患者吸入吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid, ICS）的剂量越大，发生OSA 的风险越大，推测可能与ICS 导致上气道扩张肌的萎缩有关。 临床上重症哮喘患者甚至会选用口服激素治疗。 研究发现使用小剂量、 中等剂量及大剂量ICS的哮喘患者，其发展为OSAHS 的风险相对于未使用ICS 哮喘患者分别为2.29、3.67 和5.43 倍[27]。 长期应用糖皮质激素可能产生腹型肥胖和颈围增粗。夜间睡眠时，颈部、咽部及内脏脂肪的堆积导致气道狭窄，以及膈肌上抬，胸廓顺应性下降，吸气时下气道对气管、上气道的牵拉作用减弱，从而诱发和加重睡眠呼吸暂停。

2.鼻部疾病：支气管哮喘患者常并发慢性鼻窦炎和鼻炎，100%的重症哮喘和77%的轻中度哮喘患者CT 检查发现有鼻窦炎[16]。 过敏或鼻窦炎引起的夜间鼻充血是一些患者打鼾的独立预测因子，易引起OSAHS，使哮喘恶化[28]，鼻炎及鼻塞可导致气道阻力及流速变化，在吸气时上气道负压升高，进而气道塌陷造成打鼾及呼吸暂停[29]。对OSAHS 患者鼻炎及鼻窦炎的治疗可显著减少AHI，从而增加哮喘的控制率。

3.其他： 支气管哮喘可导致睡眠缺失和片断化，易增加上气道塌陷；支气管收缩可减少总气道横截面积，导致呼吸相口咽部和声门部收缩，这可能是肺部或胸部的一种反射作用。 此外，哮喘患者在睡眠期功能残气量明显减少，由于气道与肺实质机械耦合的缺失，使气管对上气道咽部的牵拉效应发生变化也促进上气道的塌陷[14]。

支气管哮喘患者常出现OSAHS 症状，而OSAHS是支气管哮喘反复加重的独立因素。 由于OSAHS可使哮喘恶化，成为难治性哮喘，反之亦然，美国国家哮喘教育和预防指南已推荐对难治性哮喘患者筛查是否存在OSAHS。 2010年GINA 组织提出其后5年在全球范围内减少50%因哮喘住院患者。进一步的研究应着重于探讨OSAHS 与哮喘的因果关系和最佳治疗。 对于支气管哮喘患者中OSAHS的及时发现和有效治疗可望使难治性哮喘成为可控制的哮喘。