阻塞性睡眠呼吸暂停与眼部疾病研究进展

王利娟，王 蓓

（1.山西医科大学，山西 太原 030000；2.山西医科大学第二医院呼吸与危重症医学科，山西 太原 030000）

阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea hypopnea,OSA）是一种以睡眠时反复发生上气道完全或部分阻塞为特征的疾病,也是导致全身多器官损伤的源头性疾病，包括日间嗜睡、抑郁焦虑、认知功能障碍、代谢综合征、糖尿病、高血压、卒中等，同时还可明显增加猝死的风险。 近年来，科研工作者对OSA 特征性慢性间歇低氧是否会影响视网膜灌注及视网膜神经节细胞（retinal ganglion cell, RGC）损伤，以及导致或加重眼部疾病等问题逐渐关注。 因此本文综述了OSA 导致眼部疾病的研究进展，并对其可能的作用机制进行了阐述。

OSA 与常见眼部疾病

一、OSA 与青光眼（glaucoma）

青光眼是一种病理性眼压升高, 伴有视野进行性缩窄、视神经不可逆损伤,进而严重影响视觉功能的疾病。 青光眼主要特点是视盘增大、 视盘周围视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer, RNFL）变薄、进行性视神经病变，进而导致不可逆的视力丧失。 青光眼是全球第二大致盲原因，被定义为一种慢性进行性视神经病变，是因为在出现视力障碍、畏光、头晕、头疼等临床表现前通常无症状。 因此即使在发达国家，青光眼患者确诊率也仅约50%，而在发展中国家则更低[1]。

瑞士的一项横断面研究表明，OSA 患者是青光眼的高危人群，呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index, AHI）与眼压呈正相关[2]。 目前，有2 个理论支持关于OSA 和青光眼之间的联系：①力学理论，假设RGC 的死亡由眼压升高导致。 OSA 患者睡眠结构的改变可能使视网膜基底膜上眼内压增高，因此不能提供靶源性神经营养生长因子，导致RGC死亡。②血管理论,假定RGC 的死亡是由于血液供应减少导致[3-4]。 Hashim 等[5]通过对中重度OSA 患者进行完整的眼科检查，并随访3年，发现重度OSA 是青光眼发病的一个重要危险因素，并且强烈支持OSA 患者进行青光眼筛查。 在Huon 等[6]的荟萃分析中，6 项病例对照研究调查了青光眼患者中OSA 的患病率，10 项横断面研究和2 项病例对照研究调查了OSA 患者中青光眼的患病率。其结果显示，与非OSA 患者相比，OSA 患者被诊断为青光眼的概率增加 （P＜0.001），这一结果与Pedrotti 等[7]进行的横断面队列研究和Wu等[8]对包含36 909 例受试者进行的12 项国际研究的荟萃分析结果一致。 同时在Wu 等[8]的研究中表明OSA 患者会增加患原发性开角型青光眼（primary open-angle glaucoma,POAG）疾病的风险，而不是原发性闭角型青光眼（primary angleclosure glaucoma, PACG）。 然而一些大规模、前瞻性、进行良好的队列研究却不支持这一观点。 在英国，Keenan 等[9]进行了一项队列研究，包括67 786 例OSA、87 435 例POAG和248 408 例年龄相关性黄斑变性队列，结果表明OSA 患者并没有增加患POAG 的风险。 此外，在一项法国多中心前瞻性队列研究中，共9 580 例（年龄＞50 岁）怀疑OSA 的患者参与[10]，其中6 754 例患有OSA，330 例患有青光眼。 这项研究中OSA 患者青光眼患病率为3.5%，在非OSA 患者中为3.1%，单因素分析结果示OSA 对增加患青光眼的风险无显著影响。因此，OSA 和青光眼之间的相关性尚不清楚,尤其是与POAG 之间的关系，还需要更多的研究。

二、OSA 与非动脉炎性前部缺血性视神经病变（nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION）

NAION 常见于中年人，是因供应视盘的睫状后短动脉发生急性低灌注导致视神经损伤，年发病率为（2.3～11.4）例/10 万[11]。 典型临床表现主要为突发无痛性单眼或双眼视力下降、视野缺损、色觉减弱和视盘贫血性水肿等。 目前尚无有效的治疗方法，视力预后通常较差。NAION 最常见的危险因素是糖尿病和高血压，其次是高脂血症、吸烟、缺血性心脏病与动脉粥样硬化[12]。NAION 患者中OSA 的患病率为30%～89%[13]，明显高于普通人群（18%）[14]。 据推测供应前视神经的睫状后动脉血流自动调节功能障碍可能与NAION 有关，OSA 患者夜间明显低血压的发作可能是一触发事件。 OSA患者血流自动调节受损，一氧化氮和内皮素失衡加剧组织缺氧低灌注[15]，从而导致患者在呼吸暂停期间血氧饱和度降低，进而可能导致视神经乳头[16]的直接缺氧损伤。

Stein 等[17]进行了一项大型队列研究，发现与经过治疗的OSA 患者相比，未经治疗的OSA 患者发生NAION 的风险增加了16%，同时另一项荟萃分析发现，NAION 患者患OSA的概率增加了5 倍[18]。 Yang 等[19]在韩国进行了一项为期12年的全国性人群的回顾性队列研究，以确定OSA 与NAION 发展之间的关系。数据库包含2002—2013年诊断为OSA 的4 174 例患者，其中2 393 例（57.3%）年龄＞40 岁。 最后，筛选出919 例 （其中男性721 例） 新诊断的OSA 患者（OSA 组），按照1∶10 的比例匹配9 190 例非OSA 人群（其中7 354 例男性）（非OSA 组）。 2 组在年龄、性别、居住地区、家庭收入、共病及联合用药方面无差异。 在10年的观察中发现OSA 组NAION 的发病率（0.92%）高于非OSA 组（0.42%）（P=0.002）。 目前大数据的研究结果都表明OSA 与NAION发生明显相关，但仍需大量临床研究去证实。

三、OSA 与视网膜静脉阻塞（retina vein occlusion, RVO）

RVO 为由多种原因引起的视网膜静脉血栓形成造成的视网膜血管性疾病，是仅次于糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）的第二大常见视网膜血管疾病，是导致失明和视力下降的重要原因。 高血压曾作为OSA 的常见共患病和RVO 的次要危险因素，被认为是OSA 患者患RVO 的主要因素。 然而最近的研究表明，OSA 和RVO 的发病机制可能有更直接的联系。 OSA 患者由于上气道反复或部分阻塞导致间歇性低氧血症、 交感神经激活和睡眠中断的反复循环，从而使血管功能异常，主要包括内皮功能障碍、血管炎症和高凝状态，从而加重血管闭塞的发生[20-21]，增加RVO 发病的风险。缺氧通常又会导致OSA 患者从睡眠中醒来，出现新的、无痛的单侧视力丧失[22]。

Felfeli 等[23]对2017年3月22日 至2018年4月7日 新诊断的RVO 并且排除同时合并OSA 患者进行了一项前瞻性研究，所有入选患者完成了柏林（Berlin）和STOP-Bang 问卷筛查。 通过对2 份问卷诊断特性的分析计算，并与已经认证的睡眠实验中心的多导睡眠图进行比较，以此作为检测OSA 的“金标准”。 所有患者随访3 个月，结果表明在新诊断RVO 患者中患严重OSA 比例高达41%，并建议所有RVO患者都应考虑进行多导睡眠监测，这与Wong 等[24]和Agard等[25]的研究结果相同，都表明OSA 是RVO 发生或加重的危险因素。 目前对于OSA 和RVO 的相关性研究规模较小，仍需前瞻性、大规模的研究去探究。

四、OSA 与DR

OSA 和糖尿病是常见的和日益恶化的全球健康问题。肥胖是OSA 和糖尿病的危险因素，随着肥胖流行程度的增加，这2 种疾病的患病率将进一步上升，体重增加10%则患OSA 的风险增加6 倍[26]。 OSA 是糖尿病、胰岛素抵抗和代谢综合征的危险因素。 有研究[27]发现OSA 会使糖尿病恶化，并可能导致糖尿病患者出现相关并发症。 DR 是糖尿病患者常见的并发症，是糖尿病眼部并发症中最严重的一种类型，也是全球工作年龄段人群失明的主要原因。 近年来随着糖尿病患病率的增加，DR 的发病率逐渐增加。 据估计，1/3 的糖尿病患者患有DR，合并DR 的糖尿病患者中1/3 视力恶化或患有严重的DR[28]。 DR 患者主要表现为视力下降、视野缺损以及玻璃体积血, 严重者甚至出现牵拉性视网膜脱离,最终导致失明，DR 发生后则难以逆转。

OSA 与糖尿病的关系是双向的。 正如OSA 可能增加患糖尿病的风险一样，糖尿病也是发生OSA 的危险因素[29]。 英国一项对360 250 例患者的研究发现，2 型糖尿病 （type 2 diabetes, T2DM）患者与非糖尿病患者OSA 发病率的比值为1.48[30]。 Zhu 等[31]的一项荟萃分析表明，OSA 与DR 的风险增加显著相关[优势比 （odds ratio, OR）=2.01]，这一结果与Change 等[32]的研究结果相似。

也有研究表明OSA 与视网膜病变严重程度之间没有关联。 北京大学人民医院Zhang 等[33]的一项横断面研究涉及我国6 个城市，选择12 所医院的880 例T2DM 住院患者，研究了OSA 对糖尿病并发症的影响。 与其他研究中选取的门诊患者不同，该研究中的患者病情更重。 60%的受试者在睡眠记录过程中被发现患有OSA，30%患有DR，在多变量Logistic 回归分析中，有DR 与无DR 者OSA 严重程度无显著性差异。 Banerjee 等[34]对93 例肥胖患者进行了前瞻性观察研究，将队列分为46 例轻度OSA 组和47 例中重度OSA 组，2 组在种族、体质量指数（body mass index, BMI）、心血管疾病、糖尿病病程、糖化血红蛋白和胰岛素治疗方面相似，无统计学差异，2 组间视网膜病变的发生率无显著差异（39%比38%）。 Logistic 回归分析显示OSA 的严重度与视网膜病变无显著相关性。 因此，随着OSA 和T2DM 患病率的增加，这2 种疾病将继续成为研究热点，OSA 的严重度与DR 是否相关，是否经过持续气道正压通气（continuous positive airway pressure, CPAP） 治疗后的OSA 共病糖尿病患者能减慢DR的发生、发展，今后仍需更多的临床研究去验证。

OSA 对眼部影响的潜在机制

视网膜作为中枢神经系统的一部分，其耗氧量很大，因此对缺氧非常敏感。 OSA 引起的慢性间歇低氧和高碳酸血症可能导致视网膜和脉络膜的直接和间接功能损害，同时血液中氧和二氧化碳含量大幅波动会导致氧化应激和全身炎症，可能改变视神经和视网膜血管的自我调节能力[3]。 张兰兰等[35]前期曾用超声多普勒检测OSA 患者眼动脉、睫状后动脉、视网膜中央动脉的内径和血流量，结果显示OSA 患者眼动脉的内径较对照组缩小，睫状后动脉的内径较对照组扩大，视网膜中央动脉和睫状后动脉的舒张末期血流速度增快，其中睫状后动脉更为显著。由此提示OSA 患者眼部总血流量减少，此外本研究还发现微觉醒指数与睫状后动脉的收缩期和舒张末期血流速度相关，进一步说明OSA 患者眼部的血流和自主调节功能均发生了改变。 以上这些改变有可能是OSA 引发多种眼病发生的机制。

虽然OSA 与青光眼、NAION、RVO 和DR 严重度之间的联系已得到部分证实，但是因果关系尚未确定；此外，有关OSA 治疗能否逆转OSA 对眼部疾病的影响也需要探索，迄今尚未见有关CPAP 治疗的随机对照试验；上述问题均有待大规模的临床研究来进一步阐明。