阻塞性睡眠呼吸暂停与吸烟的交互影响

李庆云，李诗琪，周剑平

（上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科上海交通大学医学院呼吸病研究所，上海 200025）

阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是一种以睡眠打鼾伴呼吸暂停和日间嗜睡为主要临床表现的睡眠呼吸疾病。全球30～69 岁的成年人中近10 亿人患OSA，中、重度OSA 约为4.25 亿，其中我国OSA 患病率为8.8%[1]。 OSA 为心脑血管疾病、2 型糖尿病及认知功能障碍等多种慢性疾病的独立危险因素，对人群健康的影响越来越受到重视。 同时，吸烟已经成为我国极为严峻的公共卫生与健康问题，我国吸烟者约为3 亿，男性吸烟率为52.9%，女性吸烟率为2.4%[2]。 同时，吸烟也是多系统疾病的主要危险因素之一。 因此深入探讨OSA与吸烟的相互影响和协同作用对于全身多系统疾病的防治具有重要价值。

吸烟促进OSA 的发生和发展

一、吸烟是OSA 的危险因素

吸烟参与OSA 发生、发展。 流行病学研究证实吸烟增加OSA 风险，针对10 101 名卡车司机行柏林（Berlin）问卷调查发现，吸烟与OSA 罹患高风险相关[优势比（odds ratio，OR）=1.16，P=0.014][3]。美国威斯康星（Wisconsin）大型睡眠队列研究表明吸烟者罹患睡眠呼吸障碍的风险为非吸烟患者的3.05 倍，中、 重度OSA 罹患风险达4.44 倍[OR=4.44，95% 置信区间 （confidence interval，CI）：1.5～13]。 此外，OSA 罹患风险与吸烟量呈正相关，重度吸烟者（每天≥40 支）罹患轻度OSA 风险为非吸烟者的6.74 倍（OR=6.74，95% CI：1.2～38），而中、重度OSA 罹患风险则高达40.47 倍（OR=40.47，95% CI：1.4～50）[4]。另一病例对照研究也证实吸烟者罹患OSA风险为非吸烟或既往吸烟者的2.5 倍（OR=2.5，95%CI：1.3～4.7，P=0.004 9）[5]。 关于吸烟量的影响，一项来自泰国的研究表明，每日吸烟10 支且吸烟史大于10年的吸烟者OSA 罹患风险增加4.1 倍 （OR=4.1，95%CI：2.3～7.4）[6]。 因此，吸烟可为OSA 的独立危险因素，并存在剂量依赖性。 此外，针对301 名驾照申请者的随机研究显示，每日频繁吸烟可作为预测OSA 的第3 位因素，仅次于年龄和日间嗜睡[7]。

被动吸烟也可能促进OSA 发生。 来自波兰的一项研究纳入160 名6～18 岁的学龄儿童，其中90 名儿童在家庭中暴露于“二手烟”环境，结果显示被动吸烟组儿童睡眠呼吸暂停低通气指数（apneahypopnea index, AHI）增高（年龄≤13 岁组1.52 次/h比1.36 次/h，P=0.02；年龄＞13 岁组3.51 次/h 比0.44 次/h，P＜0.001）。 此外，被动吸烟组儿童出现注意力下降（38.9%）、疲劳嗜睡（46.7%）、过度兴奋或易怒（36.7%）等问题的比例更高[8]。 因此，被动吸烟所致OSA 风险增高及儿童行为改变还需引起重视。

二、吸烟加重OSA

韩国一项研究纳入了57 例因OSA 接受悬雍垂腭咽成形术 （uvulopalatopharyngoplasty, UPPP）的患者，吸烟组患者平均AHI 高于非吸烟组（30.32 次/h 比22.35 次/h, P=0.029）[9]。 波兰一项针对3 613 例OSA 患者（21.6%为吸烟者）的回顾性研究显示，与非吸烟组相比，吸烟OSA 患者AHI 增高（31 次/h 比29 次/h, P=0.03），睡眠期平均血氧饱和度降低（90.9%比91%，P＜0.001），Epworth 嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）评分增高（11.7 分比11.0 分, P＜0.001），提示吸烟会加重OSA 严重度及日间嗜睡程度[10]。 此外，土耳其一项针对333 例单纯鼾症和OSA 患者的回顾性研究也证实吸烟指数和OSA 严重度呈正相关，吸烟指数每增加1 个单位，则AHI 增加15.3%，最低血氧饱和度下降2.6%[11]。

三、吸烟影响OSA 的可能机制

首先，吸烟导致上气道肌肉活性及神经调控改变。 一方面，吸烟影响上气道神经肌肉调控。 研究显示新生羊羔暴露于烟草中呼吸抑制比例增加（抑制率67%比51%），呼吸暂停事件增加（2.2 次比1.1 次），以及呼吸暂停时长增加（7.8 s 比4.8 s），均提示吸烟可导致上气道神经肌肉调控受损[12]。另一方面，吸烟可直接影响上气道肌肉。 动物实验发现，尼古丁可导致通气增加和上呼吸道肌肉活动性增强。Gothe 等[13]给予8 例OSA 患者尼古丁口香糖治疗，发现在其睡眠期前2 h 阻塞性及混合性睡眠呼吸事件减少。 但由于尼古丁半衰期较短，咀嚼烟草口香糖或吸烟后血液中尼古丁含量在5～10 min 内达到峰值，在60 min 内下降到峰值水平的1/3，伴随尼古丁水平下降，睡眠呼吸暂停事件增加，并可能出现反跳现象[14]。 考虑到尼古丁致上呼吸道肌肉活性增强为暂时效应，伴随夜间尼古丁水平逐渐下降，尼古丁短暂戒断效应可能加剧睡眠呼吸障碍[15]。

其次，吸烟加重上气道炎症。 烟草暴露可引起鼻黏膜炎症，敏感性受损，导致鼻阻力增加[16]。 Kim等[9]对接受UPPP 的OSA 患者行病理检查发现，吸烟者悬雍垂黏膜固有层增厚、水肿，导致上气道狭窄，易发生气道阻塞。 同时，烟雾暴露刺激支气管黏膜，引起急性气道反射性收缩，气道阻力增加，增加睡眠时上气道的易塌陷性，同样增加OSA风险。

此外，吸烟导致睡眠结构紊乱亦可能参与OSA的发生、发展。 目前认为睡眠呼吸暂停的发病机制包 括临界闭合压 （Pcrit）、 低觉醒阈值（arousal threshold）、高环路增益（loop gain）和上气道扩张肌的功能（dilator muscle function）异常等因素，简称为PALM 模型，其中频繁觉醒亦为导致睡眠呼吸紊乱加重的关键因素之一[17]。 美国2005—2006年全国健康和营养调查数据表明，吸烟者存在睡眠结构紊乱[18]。 在进一步的研究中，通过对44 名吸烟者和44 名年龄-性别匹配的未吸烟者进行多导睡眠图（polysomnography, PSG）监测，发现吸烟者睡眠呼吸暂停事件及腿动事件显著增加[19]。在一项纳入了1 492 名受试者的大型队列研究中，吸烟状态与睡眠期间高觉醒指数及低氧血症相关，其中当前吸烟者这一现象最为突出[20]。

OSA 加重烟草依赖

烟草依赖表现为强迫性、 连续使用尼古丁, 以体验其带来的欣快感和愉悦感, 并避免可能产生的戒断症状，为社会、心理以及生理学因素相互交织所致。 研究提示OSA 患者吸烟率为21.6%～35%，而非OSA 患者吸烟率则约为18%[5,10,21]。尽管目前尚无临床研究探讨OSA 是否会加重烟草成瘾性，但有学者认为部分患者可借助吸烟缓解OSA所致日间嗜睡、焦虑或抑郁情绪、认知功能障碍等临床表现。 因此，吸烟或成为OSA 患者日间症状自我治疗的被动策略之一[22]，但这一错误认识会加重烟草依赖。 同时，烟草依赖的形成和维持与中脑边缘多巴胺系统紧密相关，而OSA 所致低氧可促进颈动脉体多巴胺释放，尼古丁受体增多，导致成瘾性加重[23]。 此外，OSA 可导致睡眠片段化，睡眠时长不足。 基于UK biobank 数据库发现，睡眠时长由充足转变为不足时，受试者每日吸烟量可增加3 倍以上（OR=3.18，95% CI：1.25～8.06），每日戒烟的困难程度增加近4 倍（OR=3.90，95% CI：1.27～12.01），尼古丁依赖程度增加8 倍以上 （OR=8.98，95% CI：2.81～28.66）[24]。 最后，吸烟和睡眠行为在基因上也存在一定相关性，与睡眠不足或质量较差相关的基因异常也会导致吸烟率增高[25]。

OSA 合并吸烟加重靶器官损伤

吸烟是心脑血管疾病、呼吸系统疾病及多种代谢疾病的独立危险因素，而OSA 所致靶器官损伤同样是上述多种慢性疾病的“源头疾病”。以色列一项临床研究发现，每日吸烟≥20 支、烟龄≥5年的OSA 患者心血管疾病罹患风险更高。相较于不吸烟的OSA 患者，其外周血C 反应蛋白、铜蓝蛋白、三酰甘油等水平增高，而具有保护作用的高密度脂蛋白水平降低[26]。Liu 等[27]通过测定周围动脉压力评估血管内皮功能，研究证实OSA 和吸烟均为内皮功能损伤的独立危险因素，两者合并造成的损伤最为严重（P=0.011）。 另一项临床研究则关注吸烟合并OSA 对认知功能的影响，并发现吸烟可加重男性OSA 患者语言能力、 视觉空间及执行功能损伤，尤其是在重度OSA 患者中，吸烟所造成的认知功能以及大脑功能损伤尤为显著[28]。 此外，一项针对胰岛素抵抗等代谢功能的大样本临床研究同样观察到OSA 与吸烟具有相互协同作用[29]。目前认为OSA所致靶器官损伤,其机制主要为睡眠片段化及慢性间歇性低氧所致氧化应激炎症损伤，而长期吸烟亦可通过氧化应激及炎症途径导致系列损伤，从而加重OSA 患者靶器官损害。

小结和展望

综上所述，吸烟与OSA 的相互作用逐步得到广泛的关注，但两者之间内在关联以及相关机制尚未阐明。 例如，部分研究并未发现吸烟与OSA 严重程度的相关性[21,30-31]；缺乏前瞻性临床研究探讨戒烟对OSA 的保护作用；OSA 是否会加重烟草成瘾性尚需进一步证实。 同时，关于治疗OSA 对吸烟行为的影响，仅有小样本研究显示65 例OSA 患者接受持续气道正压通气（continuous positive airway pressure, CPAP）治疗5年随访过程中，60%患者成功戒烟[32]。 此外，关于两者并存对靶器官损伤、对肿瘤的影响等叠加效应及机制研究甚少，均需进一步深入探讨。

总之，吸烟和OSA 均为多种慢性疾病的危险因素，彼此之间存在恶性循环，两者并存则具有叠加作用，进一步加重靶器官损害。因此，早期识别和早期干预对慢性疾病防控具有重要意义。