阻塞性睡眠呼吸暂停和慢性阻塞性肺疾病重叠综合征的新认识

李玉柱，高秉睿

（解放军总医院海南医院呼吸与危重症医学科，海南 三亚 572013）

阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）和慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD） 都是较常见的慢性呼吸系统疾病。OSA 是与睡眠相关的特定呼吸障碍，其特征是睡眠期由于间歇性上气道部分或完全塌陷，反复出现呼吸停止并伴有间歇性低氧血症。COPD是一种可预防和可治疗的系统性疾病，其特征是持续的呼吸道症状和气流受限，由于气道阻塞、肺过度膨胀和呼吸肌损伤引起通气减少，进而出现低氧血症和高碳酸血症。 这两种疾病的共存被称为重叠综合征（overlap syndrome，OVS），由Flenely 于1985年 命 名[1-3]。

OVS 的流行病学

COPD 是全球第三大死亡原因，普通人群中10%有中度至重度COPD，即吸入支气管扩张剂后第1 秒用力呼气容积 （forced expiratory volume in one second，FEV1）/用力肺活量（forced vital capacity，FVC）＜0.7，FEV1＜预测值的80%。OSA 的患病率同样高，超过25%的成年男性呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）＞5 次/h，高达15%者AHI＞5 次/h 并伴有相关的过度日间嗜睡症状[1]。

患病率报道的不同可能反映了各种各样的因素，包括患者群体和临床表型的差异、睡眠监测记录技术及疾病的不同定义[4-5]。

OVS 的病理生理学

睡眠障碍被认为是继呼吸困难和疲劳影响COPD 患者生活质量的第三大常见因素[5]。 夜间血氧饱和度下降（nocturnal oxygen desaturation，NOD）被认为是COPD 睡眠障碍最常见的后果，主要机制是肺泡低通气、 通气-血流灌注比减少和呼气末容积减少。睡眠期间发生的氧饱和度下降可能超过最大运动期间。 这种低氧血症易引起心律失常、肺动脉高压和夜间死亡，特别是在急性加重期。 OVS 患者睡眠中出现的生理紊乱包括上气道阻力增加、气体交换减少和对中枢呼吸驱动的影响[2]。

在睡眠过程中，OSA 患者经历呼吸暂停和低通气，主要由于上气道塌陷、胸内压力降低和交感神经系统激活，导致夜间睡眠片段化和白天过度嗜睡。 COPD 患者主要在快速眼动 （rapid eye movement，REM）睡眠阶段出现NOD 和低通气，这是由肋间肌肉松弛和胸壁运动幅度下降所致。睡眠中这种低张力肌肉活动导致COPD 患者每分钟通气量严重下降。 从清醒到非REM 睡眠的每分钟通气量下降约为16%，在REM 睡眠中，每分钟通气量进一步下降32%。 这种每分钟通气量下降和潮气量的减少导致更明显的低氧和二氧化碳潴留。 在REM 期进一步胸壁运动幅度的降低和肋间肌肉的松弛会导致夜间缺氧，并降低功能残气量。这导致REM 睡眠期间的快速浅呼吸模式，从而进一步减少肺泡通气。 在睡眠期间由于患者严重缺氧和高碳酸血症，致使中枢呼吸驱动力减弱。这些NOD 伴高碳酸血症和低氧血症的发生在OVS 患者中比单一COPD或OSA 更为严重[1-3]。

在睡眠期间，舌和软腭的底部是导致气流阻力增加的2 个主要区域。 在仰卧位，这些结构导致咽壁水平的前后狭窄，上气道阻力增加。此外，在吸气过程中，腔内负压导致咽侧壁侵入，环向气道塌陷。这种口咽拥挤在肥胖个体表现更为明显。而随着上气道阻力的增加，膈肌和腹肌必须在睡眠期间更努力地维持下呼吸道的气流。另外，在COPD 患者中，睡眠期间咳嗽反射降低，气道分泌物清除能力下降，导致黏液堵塞，从而进一步减少肺泡通气。除了OSA 的经典危险因素外，肺体积和呼吸力学也对上气道大小和通畅有显著影响。肺过度膨胀和肺容量增加有助于稳定上气道。 理论上，肺气肿中肺弹性回缩力的丧失可能会减少尾侧牵引力，这对促进上气道通畅很重要[1-2]。

睡眠期间仰卧位的体液移位是OSA 发展的公认促进因素，并在一系列疾病中得到了广泛研究，包括心力衰竭和终末期肾病。病理生理机制包括颈部液体积聚，导致上气道狭窄，咽壁顺应性增加，并可能减少咽扩张肌收缩。 COPD 患者右心衰竭特别是在外周水肿的情况下容易发生OSA[6-7]。

肥胖被认为是OSA 的关键危险因素[2-3,8]。 颈部肥胖导致上气道狭窄，COPD 和OSA 患者容易出现NOD。 躯干肥胖可能降低胸壁顺应性和呼吸肌强度，从而导致通气障碍和通气-血流灌注不匹配[2]。OVS 患者的平均体质量指数（body mass index，BMI）低于单一OSA 患者，特别是中重度OSA 患者。超重但不肥胖（BMI 25～29.9 kg/m2）可能保护OSA 患者免受OVS 风险[1-3,7]。 COPD 患者的BMI 和吸烟指数是与OSA 重叠的主要预测因子[7-8]。

吸烟是COPD 和OSA 的共同危险因素。吸烟还能促进氧化应激和炎症介质的释放，从而加速潜在的病理生理过程[2]。 全身性肌肉萎缩在COPD 中很常见，并可致咽肌无力。 皮质类固醇用于COPD 治疗，由于存在肌病、腹型肥胖和体液潴留等常见不良反应，可显著增加睡眠相关上气道阻塞的风险[1,3]。晚期COPD 患者常有低BMI 和REM 睡眠减少，这可能是减少OSA 发生、发展的因素。某些药物，如茶碱、吸入抗胆碱药物和肾上腺素β 受体（β 受体）激动剂可能有助于改善NOD，减少下气道阻塞[2,4]。

可能导致COPD 的OSA 相关因素包括上气道炎症和慢性间歇性低氧，后者与全身和肺部炎症有关[2-3,6]。 血清[C 反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、白介素（interleukin，IL）-6]和气道[中性粒细胞、肿瘤坏死因子-α （tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-8]等炎症生物标志物在OVS 中高于COPD，这与体力活动减少有关，其升高的水平与夜间缺氧持续时间有关[3-5]。 OSA 可加重COPD 的下气道炎症，进而加重临床症状，并易恶化。 而COPD 可能会增加鼻腔和咽部炎症，特别是在持续吸烟的COPD 患者中。OSA 也可能导致其他临床表现，如胃食管反流，这可能是气道持续炎症的一个因素[7]。

COPD 的不同临床表型影响合并OSA 的可能性。肺总量增加和低BMI 与主要的肺气肿表型有关，对OSA 有保护作用，而外周水肿和较高的BMI 往往与慢性支气管炎表型有关，加重OSA[2-3,7]。

OVS 的后果

一、睡眠质量下降

睡眠障碍被认为是继呼吸困难和疲劳后影响COPD 患者生活质量的第三大最常见因素。 COPD患者存在入睡困难和睡眠维持障碍，夜间频繁觉醒[2]。OSA 患者通常表现为重度打鼾、睡眠不解乏和白天过度嗜睡。在COPD 患者中观察到的总睡眠时间和睡眠效率的下降与肺气肿的严重程度和咳嗽等夜间症状有关。OVS 患者的睡眠质量比单一OSA或COPD 都差[9]。 一项针对30 例OVS 患者的研究显示，睡眠效率的降低与肺气肿的程度有关，与AHI 或NOD 无关。 对OSA 患者日间功能的评估表明，警觉性、注意力、执行功能和记忆受损与NOD最密切相关，而不是AHI 的严重程度。躯体化症状、强迫症、抑郁、焦虑和敌意等更复杂的心理症状与OSA 和日间嗜睡的程度有关，但可能与AHI 或NOD的严重程度无关[1-3,9]。 此外，与单一OSA 人群相比，夜尿增多在OVS 组更频繁，进而影响睡眠质量[4]。

二、心肺功能影响

研究表明，合并OSA 患者的肺动脉高压风险随着潜在的气流阻塞、 慢性低通气或低氧血症以及肥胖的严重程度而增加。与单一COPD 或OSA 患者相比，OVS 患者因潜在NOD、日间低氧血症和高碳酸血症，罹患肺动脉高压和右心衰竭的风险增加[2]。 在一些研究中观察到，86%的OVS 患者有肺动脉高压，而在单一OSA 人群中只占16%。 另有研究观察到36%的OVS 患者有肺动脉高压，而COPD 患者则为7%[2]。有研究证明，与OSA 患者相比，OVS 患者白天肺血管阻力增加，氧饱和度降低[10]。OVS 发展为肺源性心脏病的风险增加，进而导致OVS 患者在睡眠中的死亡率增加[10-11]。

OVS 也可能增加心律失常的风险。 COPD 患者NOD 室性期前收缩明显增加。 此外，OSA 已被证明是消融后复发性心房颤动（房颤）的危险因素，但由于肥胖等混杂因素，未治疗的OSA 与新发房颤之间的关系存在争议。 对2 873 例患者的研究表明，与COPD 或OSA 患者相比，OVS 患者新发房颤的发生率增加，反复低氧血症、心脏重塑和胸腔压力的改变可能是致病因素[9]。

与单一COPD 匹配个体相比，OVS 患者右心室质量增加。右心室的这种负荷可能反映低氧性肺血管收缩以及肺气肿肺实质的扩张和破坏。右心室异常的临床意义可能解释了OVS 患者存在心血管事件高风险的原因[10]。 使用新的心脏磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）方 法，对COPD患者的心肌纤维化程度进行量化，发现心肌纤维化程度的增加与低氧血症的程度有关，这一发现可能部分解释了其运动功能的损害[10-11]。

对于COPD 症状的控制，与单一COPD 相比，OVS 患者的COPD 加重率似乎有所增加[2,12]。 在一项比较213 例未治疗OVS 患者和210 例COPD 患者的研究中，需要住院治疗的症状恶化发生率分别为61.4%和39.5%。 与COPD 患者相比，OVS 未治疗组的全因死亡率也较高，最常见的原因是心血管疾病[9]。

COPD 不仅显著增加了心血管疾病的风险，而且与深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）密切相关。 OSA患者需要较高剂量的抗凝剂（部分是由于高凝引起的）才能达到治疗目标，AHI 越高，抗凝需要的剂量越高。OVS 患者睡眠时氧饱和度较低，PE 的发生率高于对照组和单一OSA 患者，高缺氧负担可能与PE 患病率有关[13-14]。

OVS 的临床评估

OVS 的诊断需综合详细的病史采集和评估、体格检查以及客观的夜间睡眠监测三方面[7]。

一、临床病史采集和评估

OSA 患者有典型的COPD 呼吸症状和COPD 危险因素就应进行肺功能检查。 OSA 筛查最可靠的症状是夜间窒息或喘息，COPD 最主要的危险因素是吸烟[9]。

COPD 患者报告的睡眠不适症状包括入睡困难、睡眠维持困难以及睡眠时间缩短等，报告日间嗜睡症状较少[7]。 具有下述表现的COPD 患者应高度怀疑合并OSA 的可能，并进一步筛查：①主诉睡眠质量差或有症状提示OSA 的COPD 患者； ②轻度COPD 患者存在肺动脉高压或日间高碳酸血症的证据；③具有NOD 的COPD 患者，在夜间氧疗后出现晨间头痛[10]。

对于慢性高二氧化碳COPD 患者[FEV1/FVC＜0.70、静息动脉血二氧化碳分压（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）＞45 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）、 稳定期]，在开始长期无创机械通气（non-invasive mechanical ventilation，NIV） 之前，建议进行OSA 筛查。 筛查阳性的患者可继续进一步的诊断性睡眠监测，以评估OSA。 推荐使用OSA 筛查工具STOP-Bang 问卷（SBQ）。 SBQ 包括打鼾、疲劳、观察呼吸暂停、压力、BMI、年龄、颈围、性别等内容，与Epworth 嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）比较，SBQ 筛查OSA 的灵敏度明显较高[15]。

二、体格检查

COPD 患者与睡眠呼吸疾病相关的临床表现包括肥胖、上气道阻塞因素（如鼻塞）、右心功能衰竭（包括外周水肿）。

三、睡眠呼吸监测[7,12]

睡眠呼吸监测旨在确定睡眠期间出现的低氧血症程度，呼吸事件的数量、类型以及严重程度，必要时增加夜间二氧化碳的测定。稳定的COPD 患者可以通过家庭睡眠研究进行调查，而具有更复杂的睡眠相关症状或不稳定COPD 状态的患者可能需要在睡眠实验室进行测试。 COPD 患者进行睡眠相关呼吸障碍诊断的适应证包括：①症状或发现提示COPD 患者具有睡眠呼吸紊乱； ②睡眠相关的症状，如打鼾、喘息和窒息，以及夜尿症或早晨头痛；③日间嗜睡增加；④肥胖表现，包括BMI＞30 kg/m2（男性）或＞35 kg/m2（女性），颈围＞43 cm（男性）或＞41 cm（女性）；⑤白天休息或运动时脉搏氧饱和度降低（＜93%）；⑥白天高碳酸血症；⑦肺动脉高压或右心衰竭的体征，如外周水肿； ⑧红细胞增多症；⑨使用类阿片和（或）催眠药物；⑩合并症如房颤、终末期肾病、2 型糖尿病、心力衰竭、控制不佳的高血压和卒中等。

夜间脉搏血氧饱和度测定可用作筛选方法，尤其适用于检测睡眠期间短暂或持续的夜间低氧血症。然而夜间血氧饱和度监测在COPD 中提示OSA的作用相当有限，既无法区分中枢性呼吸暂停和OSA，也不能进行觉醒分类。 家庭睡眠呼吸暂停测试（home sleep apnea testing，HSAT）记录的信号除脉搏血氧饱和度外，还包括呼吸努力、鼻气流及体位等。HSAT 技术的改进使其在疑诊OVS 患者中应用的接受度和耐受性提高。经皮二氧化碳或呼气末二氧化碳监测的多导睡眠图是评估COPD 患者睡眠紊乱呼吸的最佳工具。 在HSAT 设备上记录的信号还可包括睡眠-脑电图和可能的经皮和（或）呼气末二氧化碳水平的持续评估。血气分析对于检测持续的日间低氧血症和高碳酸血症很重要[7]。 在熄灯前和早晨醒来时，可以立即监测动脉血气。

OVS 的治疗

关于如何治疗OVS 患者，目前尚无具体的指南。 COPD 和OSA 都应按照相关指南治疗。 治疗目的是缓解睡眠中的低氧血症和高碳酸血症，改善睡眠质量，提高生活质量[1-3]。

一、PAP

CPAP 或双水平PAP 是OSA 和OVS 患者的主要治疗方法。 PAP 起气体支架作用，一旦达到治疗压力水平，就能克服睡眠期间上气道关闭，可有效降低AHI。 夜间双水平PAP 可改善持续低通气导致的低氧血症。 与单独氧疗相比，PAP 治疗的OSA 患者AHI 降低和睡眠质量改善更多。 除改善睡眠质量和日间嗜睡外，应用CPAP 治疗OSA 对继发性心血管疾病也有益。许多轻度至中度COPD 和OSA 患者可居家进行PAP 治疗，但重度COPD 和（或）复杂的共患疾病患者，建议在专业睡眠中心进行压力滴定。在治疗开始时进行辅导，并密切随访疗效和潜在的不良反应，提高治疗接受度和依从性[1-2,10]。

二、氧疗

氧疗是COPD 管理的重要部分[1-4,9-12]。研究表明，COPD 患者每天氧疗超过18 h，包括在睡眠期间，可以帮助改善白天和夜间低氧血症，并降低死亡风险[2]。 然而，氧疗可能不能有效地管理OSA。 氧疗可能减少NOD 的发生，但不能改善睡眠质量。研究发现，给20 例男性OVS 患者补充4 L/min 氧气，NOD有一定改善，但与高碳酸血症相关的呼吸暂停事件的频率增加，因此氧疗不推荐作为OVS 的明确治疗方案[2]。有研究认为经鼻高流量氧疗可能会减少死腔通气和改善呼吸，另外夜间氧疗结合CPAP 治疗模式可能有利于OVS[7]。

三、支气管扩张剂等药物治疗

治疗COPD 可改善NOD，减少氧疗的需要。中重度COPD 患者（FEV1＜65%）每天吸入异丙托溴铵4 次，可以改善NOD、睡眠质量和REM 睡眠时间，长效β 受体激动剂和口服皮质类固醇治疗COPD 患者也有类似的益处[2]。 如果COPD 患者需要药物辅助睡眠，有证据表明唑吡坦不会降低COPD 患者的呼吸驱动或每分钟通气量[9]。

四、肺康复

包括运动项目、饮食改变、戒烟和治疗依从性在内的肺康复策略在OSA 和COPD 中都有益[1-2,9]。肺康复是COPD 患者的公认治疗方法，其强化了标准治疗，有助于控制和减轻症状、优化功能、减轻疾病的医疗和经济负担。 对COPD 患者行肺康复，可以改善呼吸困难评分、情绪指标、生活质量评分、日常功能和降低住院频率。系统性运动项目的一个重要特征是肌肉修复和努力增加骨骼肌质量。肌肉消瘦和低BMI（＜21 kg/m2）与COPD 患者的功能状态、生活质量和生存率下降有关。 有证据表明，至少中度COPD 患者的肥胖可防止胸壁限制引起的肺过度膨胀，尽管肥胖本身可以限制运动能力和功能活动能力，并有导致OSA 的风险[9]。 在OSA 患者中，3～6 个月的系统性运动后AHI、日间嗜睡和睡眠质量改善，与BMI、功能状态和生活质量的降低无关[9]。 持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP） 治疗可提高OSA 患者的运动能力。CPAP 联合肺康复治疗对OSA 患者的改善程度大于单纯CPAP 治疗。 OVS 患者行CPAP 治疗显示步行能力和运动耐受性改善[16]。 治疗COPD、OSA 或OVS 没有特定的饮食建议，但在合并高血压、慢性心力衰竭或肺动脉高压的患者中，提倡饮食限制钠的摄入量[10,16]。

五、骨髓干细胞治疗

COPD 和OSA 都涉及血管内皮损伤，OVS 患者的内皮功能障碍与单独任何一种情况相比都更严重，并与疾病的严重程度相关。 确定血管内皮损伤的治疗策略对于OVS 的治疗至关重要[17-18]。

干细胞治疗已被用于肺部疾病的研究和血管并发症的治疗。 骨髓间充质干细胞 （bone marrow mesenchymal stem cell，BMMSC） 是非造血干细胞，可多向分化潜能，具有诱导组织再生、抗炎和调节组织损伤免疫反应的能力，能够分泌多种物质，如神经营养因子、 细胞因子和趋化因子等调节损伤的局部微环境，减少炎症反应，促进损伤组织的修复[18-19]。

在吸烟和间歇性低氧诱导的大鼠OVS 模型中，静脉注射大鼠BMMSC 4 周后，可以发现BMMSC 迁移到心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏、大脑和主动脉，并且在肺部水平最高，其次是主动脉。 这表明OVS 模型不仅可导致肺损伤，还可导致其他器官损伤。 研究发现，BMMSC 可迁移到肺组织中，分化为肺泡壁内皮细胞，抑制肺泡壁内皮细胞凋亡，而且还分泌各种生长因子和细胞因子来抑制氧化应激和修复肺损伤，这可能是肺气肿治疗的一种机制[19-20]。

各种疾病动物模型的研究表明，BMMSC 可以通过抑制炎症、氧化应激和内皮细胞凋亡来修复血管内皮损伤和纠正功能障碍，并直接分化为内皮细胞。因此推测BMMSC 治疗可能是治疗OVS 患者血管内皮损伤、 功能障碍或细胞凋亡的一种新的、有效的治疗方法[19-20]。

与OSA 或COPD 患者相比，OVS 患者的NOD更严重。这增加了心血管疾病的风险，包括房颤、右心衰竭和肺动脉高压，从而增加了与该疾病相关的死亡率。临床医师对OSA 或COPD 患者的OVS 发生进行临床评估并为其提供有效的治疗方案至关重要。