综合治疗时代晚期肝癌治疗的全局观

万雪帅，杜顺达，毛一雷

中国医学科学院北京协和医学院 北京协和医院肝脏外科，北京 100730

原发性肝癌(肝癌)是全世界范围内常见的消化系统恶性肿瘤。根据世界卫生组织国际癌症研究机构公布的最新数据，2020年全球新发肝癌达到91万人，居于恶性肿瘤第6位，死亡83万人，居于恶性肿瘤第3位[1]。肝癌在我国尤其高发，是第5位的常见恶性肿瘤和第2位的肿瘤致死病因。2020年我国肝癌新发病例达到41万人，死亡39万人，分别达到全球的45.1% 和46.9%。

肝癌的病理类型主要是肝细胞癌，占85%～90%，本文所指“肝癌”特指肝细胞癌。在我国，肝癌的高危人群主要有乙型和(或)丙型肝炎病毒感染、长期酗酒(酒精性肝病)、非酒精性脂肪性肝炎、食用黄曲霉毒素污染的食物、血吸虫病等多种原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史的人群[2]。肝癌的治疗方法包括肝切除术、肝移植术、局部消融治疗、经肝动脉化疗栓塞术(transarterial chemoembolization, TACE)、放射治疗、全身治疗等多种手段。但由于早期肝癌常无明显症状或临床表现不典型，超过80%的病人在诊断时已为进展期，无法接受根治性治疗[3]。因此，总体上讲，肝癌的预后很差，发病率与死亡率之比接近于1，在北美国家和地区5年生存率为15%～19%，而在我国仅为12.1%，严重地威胁我国人民的生命和健康[4-5]。

肝脏是人体最大的免疫器官，其解剖结构及生理功能决定了肝癌具有天然的化疗耐药的特点[6-7]。因此，在很长时间内，晚期肝癌或者其他治疗失败后进展的肝癌病人面对着无药可用的窘境。直到2007年，多酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼的出现才使这一状况得以改变。两项大型随机、对照的国际多中心临床试验SHARP研究和Oriental研究的结果均表明，对于未接受过治疗的晚期肝癌病人，索拉非尼相对于安慰剂能延缓肿瘤进展，延长病人的生存期[8-9]。但是，这两个研究中索拉非尼仅仅分别延长了2.8个月和2.3个月的总生存期(overall survival，OS)，临床获益并不明显。近年来，随着多种新的靶向、免疫治疗药物的出现，晚期肝癌的治疗取得了重大突破。在全身治疗的基础上联合局部治疗，可以使部分晚期肝癌病人获得更长的生存期甚至治愈的机会。同时，如何为个体病人选择最合适的治疗方案成了晚期肝癌治疗新的挑战。因此，我们综合国内外晚期肝癌治疗的研究进展，结合肝癌的疾病特点，从全程管理的角度对晚期肝癌病人的治疗做一评述，希望更多的晚期肝癌病人在综合治疗的理念和多学科诊疗模式(multi-disciplinary treatment，MDT)下得到最大的临床获益。

一、晚期肝癌的治疗进展

(一)靶向治疗

(二)免疫治疗

肝癌的发生和进展与肝脏基础炎症状态紧密相关，如乙型、丙型病毒性肝炎，酒精性肝硬化等。在炎症状态下，肝内各种免疫相关细胞及细胞因子共同构成了肝癌发生的免疫抑制微环境[14]。肝癌细胞在该环境中实现免疫耐受而不断进展的机制大概有三种[6, 15-16]：一是效应T细胞如CD8+T细胞以及自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)不能突破免疫抑制微环境；二是效应T细胞能突破免疫抑制微环境，但却不能识别肿瘤细胞；三是效应T细胞突破免疫抑制微环境并识别肿瘤细胞后，却通过某种途径被失活或者转变为免疫抑制细胞。虽然具体机制尚未阐明，但是理论上通过改变免疫抑制微环境中免疫细胞的功能状态、数量和表面分子可能起到抗肿瘤的作用。事实上，针对肿瘤微环境或者调节免疫细胞稳态的免疫治疗药物已经在部分实体瘤中表现出临床获益，如肺癌、肾癌、黑色素瘤等[17-19]。这些免疫治疗药物多数通过抑制免疫检查点程序性死亡因子1(PD-1)/程序性死亡因子配体1(PD-L1)通路发挥抗肿瘤作用。在肝癌中，CD8+T细胞表达大量的PD-1受体，而肿瘤细胞及瘤周细胞则大量表达其配体PD-L1，从而使CD8+T细胞失活，导致免疫耐受的发生[20]。因此，使用免疫治疗重塑肝癌肿瘤微环境、逆转肿瘤免疫耐受对肝癌的治疗是必要的，而且是有希望成功的。

在目前尝试治疗晚期肝癌的免疫治疗药物中，首先获得突破性进展的是免疫检查点PD-1抑制剂。CheckMate-040研究中[21]，纳武利尤单抗治疗晚期肝癌的ORR为15%～20%， 疾病控制率(disease control rate，DCR)达到58%～64%，且疗效持续时间久。然而，在纳武利尤单抗对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的临床研究(CheckMate-459)中，OS、PFS却均没有明显差异。另一种PD-1抑制剂帕博利珠单抗在KEYNOTE-224研究中获得了17%的ORR，进一步的分析发现亚洲人群接受帕博利珠单抗治疗的生存获益优于欧美病人[22]。国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗二线治疗既往全身治疗失败或不耐受的中国晚期肝癌病人的临床研究[23]，结果ORR为14.7%，DCR为44.2%。基于以上研究结果，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗以及卡瑞利珠单抗均已被批准用于晚期肝癌的二线治疗。

(三)全身治疗的联合用药

尽管上述药物和试验为晚期肝癌的治疗提供了新的选择和机会，但是结果也同样证明，仅靠单一免疫治疗药物难以获得满意的临床疗效。这一方面是由于肝脏本身具有生理性的免疫耐受性，另一方面是因为肝癌的发生发展过程中有多种免疫机制的参与，如PD-1、TIM-3、CTLA-4和Raf-1等，给肝癌细胞的生长创造了难以破坏的免疫抑制微环境[3, 24]。与此同时，免疫治疗药物又通常具有比较大的剂量依赖性不良反应。当剂量提高时，不良反应也会加重，比如皮疹、腹泻、肺水肿，甚至细胞因子风暴等[25]。因此，为了获得更好的治疗效果，降低不良反应发生率及程度，免疫治疗有必要与其他治疗手段联合应用。已经长期用于晚期肝癌治疗的以多酪氨酸激酶抑制剂为主的靶向治疗药物，除了直接的抗肿瘤作用之外，还能够通过调节免疫细胞的数量、状态以及免疫相关分子的表达，来调节肿瘤微环境[26-27]。因此，免疫和靶向治疗理论上可能存在协同治疗效应。

免疫联合靶向治疗晚期肝癌的尝试已经开始获得成功。IMbrave 150研究对既往未接受过全身治疗、不可切除的肝癌病人，按照2∶1的比例随机给予PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合抗肿瘤血管生成的靶向药物贝伐珠单抗，或者索拉非尼单药治疗[28]。联合治疗组ORR达到27.3%，明显高于索拉非尼组的11.9%，而且普遍耐受性良好，没有新的安全性问题。对中国病人的亚组数据分析显示，联合治疗同样能带来有临床意义的OS和PFS的改善。基于以上研究结果，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗已被批准用于既往未接受过全身治疗、不可切除的肝癌。除此之外，目前还有多项免疫与靶向联合治疗的临床试验正在进行，如仑伐替尼联合帕博利珠单抗、仑伐替尼联合纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼等。以上试验的前期研究或试验中期数据分析均显示了良好的安全性、有效性[29-30]。研究的最终结果令人期待。

全身治疗的联合用药并不局限于免疫和靶向的联合，同时也包括双免疫药物以及免疫与化疗等的联合。基于CheckMate-040研究结果，纳武利尤单抗与伊匹木单抗的双免疫联合已被批准用于二线治疗索拉非尼不耐受或进展的晚期肝癌[31]。德瓦鲁单抗联合替西木单抗对比德瓦鲁单抗或索拉非尼的Ⅲ期研究(HIMALAYA研究)、卡瑞利珠单抗联合 FOLFOX4方案对比安慰剂联合FOLFOX4方案一线治疗晚期肝癌的Ⅲ期临床研究(NCT03605706)等正在进行之中。

(四)全身治疗联合局部治疗

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晚期肝癌不同全身治疗药物的联合使用已经获得了一些成果。同时，不同局部治疗手段之间的联合以及局部治疗和全身治疗的联合也可能给这类病人带来更多的获益。已有证据支持TACE联合消融或者TACE联合体外放疗用于治疗不可切除肝癌是安全、有效的[32-34]。此外，对不可切除肝癌进行积极的局部治疗，如肝动脉结扎、肝动脉插管化疗、放射免疫治疗、体外放疗等治疗后，可使部分病人肿瘤缩小，获得手术切除的机会,明显延长生存期[35-37]。

局部治疗与全身治疗药物联合用于治疗晚期肝癌也取得了不错的结果。TACE联合索拉非尼治疗不可切除肝癌已经被证明是安全的，并可能对亚洲病人有效[38]。一项肝动脉灌注化疗(hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC)联合索拉非尼对比索拉非尼单药治疗门静脉受累的晚期肝癌的随机对照试验也证明了局部治疗与全身治疗联合的安全性和有效性[39]。该研究纳入了247例合并门脉受累的晚期肝癌病人，经过随机分组后，122例接受索拉非尼治疗，125例接受索拉非尼联合HAIC治疗(FOLFOX方案)。试验结果表明，HAIC联合索拉非尼组中位OS为13.37个月，中位PFS为7.03个月，而索拉非尼组分别为7.13个月和2.6个月，差异均有统计学意义。同时，安全性方面，两组之间总的不良反应和严重不良反应发生率差异无统计学意义。

免疫治疗的兴起使晚期肝癌的治疗取得重大突破。虽然对于免疫治疗药物有效的病人可以产生较长时间的免疫应答，但是总体上有效率并不高。如经典的CheckMate-040和Keynote-224研究中[21-22]，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗单药治疗晚期肝癌的ORR分别为15%和17%。这可能与肝癌的免疫抑制微环境导致肿瘤细胞免疫逃逸有关。因此，如果能克服肿瘤免疫抑制微环境，使免疫治疗药物或自身免疫系统重新识别肿瘤细胞，将使免疫治疗获得更好的疗效。

越来越多的证据表明，消融、TACE、放疗等局部治疗可以通过毁损病灶，使肿瘤细胞坏死或凋亡，从而释放大量肿瘤相关抗原，进而通过抗原递呈细胞和树突状细胞刺激免疫应答[40]。同时，肿瘤间质的破坏可能也具有潜在的促进免疫识别的作用[41]。替西木单抗是人活化T淋巴细胞表面分子CTLA-4的单克隆抗体，其与CTLA-4分子结合后可以抑制B7-CTLA-4介导的T细胞活化的下调，从而起到杀伤肿瘤细胞的作用。替西木单抗单药用于治疗晚期肝癌具有良好的安全性[42]。Duffy等[43]将替西木单抗与消融或TACE联合用于晚期肝癌的治疗取得了不错的效果。在19例可评估的病例中，5例评效为部分缓解(partial response，PR)，6个月和12个月的无进展生存率分别为57.1%和33.1%，中位TTP为7.4个月，中位OS为12.3个月。蒋子梁等[44]回顾性分析了SBRT联合纳武利尤单抗治疗的5例不可切除的巨大肝癌病人。5例病人中有2例同时合并门脉侵犯，1例存在肝外转移。经过长达14.9个月的中位随访期后，5例病人均未出现肿瘤进展，其中2例完全缓解(complete response，CR)，PR3例。在3例PR病人中，有1例因肿瘤缩小降期得以进行根治性的消融治疗。安全性方面，5例病人中仅有1例出现了3级以上的不良反应，表现为肺炎和皮肤反应。以上两个研究结果表明，局部治疗与免疫检查点抑制剂联合治疗晚期肝癌表现出了符合预料的协同作用，具有令人期待的前景。

二、手术治疗的地位

手术切除和肝移植是早期肝癌病人首选的治疗方法和唯一能使病人获得长期生存乃至治愈的手段，这是长期以来肝癌治疗的基本共识。接受手术切除的早期肝癌病人，5年生存率可以超过60%。但是肝癌的总体人群中，只有10%～30%的病人有手术指征。而且即使接受肝切除手术，约70%的病人会在5年内复发[45]。因此，如何使更多的病人获得手术机会，以及采用合理的辅助治疗降低肝癌的复发率，成为了肝癌治疗的主要努力方向[46]。

对于不可切除肝癌，降期获得手术机会一直是治疗的目标。樊嘉等[47]报道了一组接受TACE治疗的360例不可切除肝癌，结果有65例(18.1%)病人实现了降期手术，且5年生存率达到了56%。汤钊猷等[48]则报道了1 085例不可切除肝癌，经过肝动脉结扎、肝动脉插管化疗、放疗、放射免疫治疗等手段的单一或联合治疗，结果有139 例(12.8%)接受了降期手术，且5年存活率达到了48.7%。很明显，能够实现降期手术的病例生存期获得了明显的延长。

肿瘤治疗的主要目标是延长生存期。经过不断努力，越来越多的晚期肝癌病人接受全身治疗后可以获得疾病控制，甚至病情缓解。例如，在IMbrave 150研究中[28]，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗不可切除肝癌，ORR为33.2%，其中10.1%为CR，23.1%为PR。仑伐替尼联合帕博利珠单抗的研究(KEYNOTE-524)中[30]，ORR甚至达到了46.0%(CR 11.0%，PR 35.0%)。随着研究的深入，更多新药出现以及更多联合用药方案的尝试，相信会有更多的晚期肝癌病人在接受全身治疗后获得病情缓解。其中，肿瘤PR的病人能否获得手术切除的机会、延长疾病无进展时间，进而获得生存期延长甚至肿瘤治愈，正在获得越来越多的关注。

由于晚期肝癌病人可能存在一般情况较差、脏器功能不全、肝脏基础疾病状态等情况，尤其是在接受全身治疗后肝功能进一步受损、药物不良反应等因素导致全身状态更加脆弱，以及初始肝脏肿瘤不可切除使得在肿瘤缩小后手术创伤仍可能相对较大等诸多因素的限制，导致晚期肝癌病人的转化手术需要更加严格的术前评估。这在一定程度上会减小在全身治疗后能够获得手术切除机会病人的比例。因此，正如早中期肝癌病人一样，对于不适合手术切除的病人，可以尝试选择TACE、消融、放疗等局部治疗手段。这既能从上述全身治疗联合局部治疗使病人获益的结论中获得支持，也从另一个方面给晚期肝癌病人选择全身治疗联合局部治疗提供了依据。从这个意义上来说，手术治疗在肝癌治疗中的地位，已经从早期肝癌的首选，不可切除肝癌进行全身治疗的目标，扩展到晚期肝癌多种局部治疗手段中的一种。

三、综合治疗

目前，晚期肝癌的综合治疗也就是全身治疗联合局部治疗已逐渐被临床医生接受。但是，在综合治疗的总体框架内，全身治疗和局部治疗的先后、主次以及不同方案的选择等等均远未形成共识。

全身治疗与局部治疗的联合能够取得比单一治疗更好的效果，一方面可能是由于二者具有机制上的协同作用，另一方面可能与局部治疗后部分病灶被移除或者毁损，降低了病人的全身肿瘤负荷有关。目前已经有大量的证据表明，无论是可以获得肝切除、肝移植、消融等根治性治疗的早期肝癌，还是接受TACE等局部治疗的中期肝癌，甚至合并门脉侵犯或者远处转移的晚期肝癌，肿瘤负荷与肝癌的预后均呈显著负相关[49-52]。因此，在全身治疗取得进展的前提下，通过局部治疗手段降低晚期肝癌病人的肿瘤负荷具有重要的临床意义。

相反，因为超过90%的肝癌是在肝脏基础疾病的背景上发生的，而晚期肝癌病人的肝脏基础疾病状态往往更重，肝脏储备功能更差，局部治疗在移除或者毁损病灶、降低肿瘤负荷的同时，也可能会破坏肝脏组织、降低肝脏储备功能，限制肿瘤的全身治疗。除此之外，肝切除手术、消融、TACE等局部治疗手段也存在一定的并发症风险，有可能因为出现术后并发症而导致延误或者无法进行全身治疗。这些潜在的因素，均有可能导致晚期肝癌病人生存期缩短[53]。

因此，临床上对每个晚期肝癌病人应根据病人的具体情况个体化定制治疗方案。全身治疗需把握药物效果与不良反应的平衡，局部治疗则要掌握降低肿瘤负荷与保护剩余肝脏功能的平衡，同时注重肝脏基础疾病的治疗，如乙型肝炎、丙型肝炎病人的抗病毒治疗，注意病人的营养状态，及时进行营养干预，对于终末期肿瘤病人，适时地过渡至舒缓医疗，对病人及家属进行心理干预，提高肿瘤治疗效果及生活质量。这就是以全身治疗联合局部治疗为基础的更广义的综合治疗模式。这一模式的实现需要更高效的MDT团队对病人进行全程管理。

四、展望

近年来，肝癌的全身治疗药物取得重大进展，尤其是免疫治疗的出现，使肝癌的治疗进入全新的时代。然而，需要正视的现实是，目前肝癌全身治疗药物的疗效仍远远不能让人满意，这需要更加深入地研究肝癌发生发展机制，指导新药的研发。同时，需要更多的大规模的临床研究，筛选更有效的全身治疗与局部治疗的联合方案。最后，需要建立完善的肝癌诊疗MDT团队和工作流程，争取使每一个病人得到最大的临床获益。