不可切除和中晚期肝癌的转化切除

孙惠川

复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科，上海 200032

原发性肝癌是中国发病率排名第4位、死亡率排名第2位的恶性肿瘤，发病后的5年生存率只有12%～15%。早期肝癌病人可通过手术切除、肝移植、射频消融等措施获得根治，5年生存率已可达到60%，但在中国，70%～80%的肝癌病人在诊断时已属于中晚期，失去了接受根治性治疗的机会。中期肝癌病人接受经肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗后生存时间仅2年左右；由于缺乏有效的药物治疗，晚期肝癌病人的生存时间往往不超过1年。尽管中晚期肝癌手术治疗、局部治疗的疗效不满意，但在缺乏药物治疗的时代，手术治疗和局部治疗仍是延长生存的治疗手段。

广义地讲，肝癌不能被切除的原因包括肝脏功能不佳、余肝不足、肿瘤因素。前二者主要影响了手术的安全性，后者是影响了疗效。改善肝功能的治疗措施包括抗病毒治疗和保肝治疗；但这些治疗手段经常不能快速改善肝功能以避免肿瘤出现进展，而且严重肝硬化的病人，肝功能大幅度好转的机会也不多，因此肝移植成为克服这一问题的重要手段。对于余肝不足的问题，门静脉栓塞(PVE)、联合肝脏离断及门脉结扎的分次肝切除术(ALPPS)和肝静脉阻断(LVD)等方法可使一些病人的余肝体积获得增长，从而实现转化切除的结果。

本文讨论的重点是通过改变肿瘤因素实现转化切除。当肿瘤体积过大、侵及重要管道、无法实现R0切除时，我们可以通过抗肿瘤治疗实现肿瘤缩小，然后再切除。转化切除的概念曾被探索过。20世纪70年代，有学者报道巨大肝母细胞瘤经放疗后肿瘤缩小，再被切除[1]。20世纪80-90年代，汤钊猷教授团队探索过的导向治疗(靶向肿瘤抗原的抗体交联核素或细胞毒药物)曾获得成功，其结果显示转化后切除的肝癌可获得术后5年生存率高达60%[2]，从而奠定了抗肿瘤治疗后转化切除的基础。这些治疗不仅通过肿瘤缩小增加手术安全性，也提高了切除后的生存率。然而，这些治疗方案也存在局限性。首先，这些治疗的转化效率较低；其次，局部治疗只能控制局部的肿瘤，不太可能消灭肝脏以外或者治疗范围之外的潜在病灶。如果目标是更为晚期肿瘤，我们需要更有效的全身治疗。

2017年以后，肝癌的药物治疗取得显著进展。目前获批的一线药物包括索拉非尼、仑伐替尼、阿替利珠单抗联合贝伐单抗，二线药物包括瑞戈非尼、阿帕替尼和卡瑞利珠单抗；此外临床常用的药物还包括仑伐替尼联合程序性死亡因子1(PD-1)抗体(如派姆单抗，俗称可乐组合)[3-4]。

一、初步探索的经验

仑伐替尼联合各种PD-1抗体的临床探索在中国非常普遍。我们初期的经验是，在60例不可切除或晚期肝癌病人，接受上述的联合治疗后，9例病人接受了切除，其中5例病人的肿瘤已达到病理学完全缓解(complete pathologic response，pCR)[5]，这组病例的转化率是15%，这些病人的长期生存还需要进一步的随访。中国人民解放军总医院35例合并大血管侵犯的肝癌病人接受仑伐替尼联合PD-1抗体治疗后，共有33例病人可进行评估，10例病人接受了切除，其中3例病人的肿瘤达到pCR，转化切除率为30.3%[6]。国外一项卡博替尼联合纳武利尤单抗新辅助治疗的研究，纳入了15例边缘可切除(borderline resectable)或局部晚期(locally advanced)肝癌病人，12例病人接受了切除，其中5例病人的肿瘤达到主要病理学缓解(major pathologic response，MPR)或pCR，转化切除率为80%[7]。

二、需要进一步探索的问题

(一)什么样的病人应先行转化治疗

技术上不可切除的肝癌就是不可切除的肝癌，先行药物治疗等待出现技术上可切除的时机，这一点并无争议。而从肿瘤学角度定义“不可切除肝癌”，则较为困难。巴塞罗那临床肝癌分期系统(BCLC)标准定义的可切除肝癌是0～A期，这个标准比较客观，也无歧义。但这个标准会让一些可从切除中获益的病人失去根治的机会(B期，切除vs. TACE)[8]，也不符合中国医生的临床实践[9]。依据中国肝癌分期方案(CNLC)标准[10]，可切除肝癌的定义包括了从Ⅰ期到Ⅲa期的肝癌，该定义的其前提是“切除的疗效好于其他治疗手段；只要技术上可以切除，就应该尽量切除”，因此，CNLC的可切除肝癌的标准，几乎等同于外科学标准(仅把Ⅲb期肝癌认定为不可切除肝癌，即使肝内病灶技术上是可切除的)。既往药物治疗的效果不佳(中位生存时间不超过1年，而且价格昂贵)，介入治疗也存在可行性的问题，因此，只要满足外科学标准，手术切除仍是中期和进展期肝癌的选择之一。BCLC的可切除标准是固定的，执行该标准，术后5年生存率达到或超过50%；CNLC标准是动态的，是基于不同治疗手段之间的比较。当非手术治疗疗效显著提高时，原CNLC标准就会受到挑战。从现有的证据看，技术上可切除的CNLC分期Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期肝癌切除后的疗效，未显著超过药物治疗的效果，这类病人应首选药物治疗而不是切除。

(二)首选的转化治疗方案是什么

首要的考量指标就是客观缓解率，也就是肿瘤缩小的概率。更为细化的指标还包括疾病进展(PD)发生率，也就是药物治疗时，肿瘤仍在生长的概率，以及缓解持续时间(duration of response，DoR)。根据Keynote-524，Imbrave-150，ORIENT-32，SECURE的研究数据，这些联合治疗方法中出现PD的比例是10%～20%。转化治疗应该首选PD率较低的治疗方案。此外，上述研究的DoR是10～12个月，显然持续时间越长，我们就有更多的机会选择最佳的切除时间并调整术前的状态。

其次，有研究显示肝动脉灌注化疗(HAIC)可获得较高的客观反应率(objective response rate，ORR)[11]，可作为转化治疗的手段。局部治疗的缺点在于肝外病灶的控制较差，故将药物治疗与局部治疗的结合应能获得较好的转化效果。如HAIC与索拉非尼联合，可使12.8%的BCLC分期C期病人获得转化切除[12]。TACE与仑伐替尼也有转化成功的报道。

再次是转化治疗的不良反应发生率。从现有的数据看，贝伐单抗联合PD-1抗体的不良反应发生率低于靶向治疗联合PD-1抗体的方案。笔者的初步分析显示，仑伐替尼联合PD-1抗体治疗晚期不可切除肝癌，能较好地维持白蛋白-胆红素(ALBI)评分，提示大多数病例中，药物治疗本身并不会损伤肝脏储备功能。但贝伐单抗引起的出血风险是否增加手术切除时的风险，还需要临床实践去检验。

(三)肿瘤出现缓解后，切除是否有必要

从晚期肝癌临床试验的结果看，联合治疗的DoR在9～12个月，提示在出现缓解的病人中，50%的病人将在12个月内出现肿瘤进展。如果能够完整切除肿瘤，那么再次出现进展的机会将大大降低，使病人获得更长的无进展生存期(PFS)或者无疾病生存期(DFS)时间，也可能获得更长的生存时间。我们已启动一项大型Ⅲ期研究：比较出现客观缓解或者病情能够稳定一段时间的病人，切除是否带来更多的益处(NCT04649489)。

更大的问题是切除的时机。在接受术前抗肿瘤治疗的肺癌，病理学缓解的程度与术后生存时间相关，但目前我们无法预测疗效[最好的客观缓解率(ORR)]，更无法预测最好疗效出现的时间。还有报道发现同一个病人体内的肿瘤出现的缓解程度是不同的，那么我们应该根据哪个部位的肿瘤来决定病人的ORR和最佳手术时机？这些问题无疑需要更多的临床研究去回答。

(四)对于新辅助治疗的提示

肝癌术后复发率为40%～60%，多数发生在术后2年内；术后1年内的病例也不鲜见，其原因是肝内存在的影像学不可见的病灶。术前的新辅助治疗可能消灭这些微小病灶，从而降低术后复发率。根据已有临床研究的结果，新辅助治疗很可能给病人群体带来临床获益，但对于个别病人，可能存在从可切除状态转变为不可切除状态的风险。所有采用新辅助治疗的病人可能会问，从可切除状态转变为不可切除状态病人，如果采用直接切除的方案，其结局是否相同？这是个利益攸关的问题，但很难回答。也许可行的策略是在治疗之前，筛选不会出现肿瘤进展或者严重不良反应的病人，则回答这个问题的难度也许稍小一些。

三、小结

中晚期肝癌的转化后切除已被证明是可行的策略，随着药物治疗的进展，转化后切除将为更多的中晚期肝癌病人带来根治的可能；优化转化切除的方法可能在于预测转化治疗的效果，以及评价切除能否给转化后的病人带来更多获益。