抗Hu感觉神经元病1例报道并文献分析

王静雯 张娟 赵红东 时建铨 刘婷婷

1 临床资料

病人，男，73岁，因“进行性肢体麻木4个月，行走不稳3个月”于2018年11月1日收治入南京医科大学附属南京医院神经内科。病人于2018年7月无诱因下出现左手麻木，为蚁走感，无肢体无力，查头颈MRI提示“腔隙性脑梗死”，予抗血小板聚集等治疗无效。左手麻木进行性加重，并向左下肢及对侧肢体发展。10月出现行走不稳，需拄拐。双手出现不自主运动，精细动作困难。病程中，病人大小便困难进行性加重，体质量下降15 kg。为进一步诊治收住我院。

既往体健，否认DM、高血压病史，否认药物、毒物、重金属等接触史。吸烟20余年，40支/d；偶有饮酒。入院查体：体型消瘦，心、肺、腹部检查未见明显异常。神经系统查体：神志清，大脑皮层高级功能未见异常；颅神经未及异常；颈软，脑膜刺激征(-)；四肢肌肉未见萎缩，四肢肌力5级；右侧肌张力稍高，左侧肌张力正常，四肢腱反射消失；病理征(-)；四肢痛觉、触觉、温度觉及运动觉、位置觉、振动觉障碍明显，双上肢尤甚；双侧指鼻试验及跟-膝-胫试验差，Romberg征(+) ；可见假性手足徐动症。

电生理检查结果显示：双正中神经、双尺神经、双腓浅神经未引出感觉神经电位波(SNAP)；双腓肠神经SNAP波幅明显下降伴感觉神经传导速度(SCV)明显减慢；四肢运动神经传导均正常，针极肌电图未及异常；四肢交感皮肤反应(SSR)未引出。

入院后完善血、尿、便三大常规，生化、凝血常规、甲状腺功能、糖化血红蛋白、肿瘤指标、血清蛋白电泳、全谱维生素(包括维生素B12、叶酸)、自身免疫性疾病抗体谱均正常。前列腺超声示增生并钙化。胸腹部CT：右肺下小结节。头颈MRI：两侧脑室旁腔隙性梗死，颈椎、胸椎退行性病变。PET-CT：纵隔左肺动脉旁淋巴结肿大， 氟脱氧葡萄糖(FDG)摄取增高，拟首先考虑炎性或肉芽肿性淋巴结，肿瘤病变所致转移淋巴结不能完全除外；两侧胸膜增厚。直肠及乙状结肠局部壁略厚，FDG摄取增高。肠镜：未见明显异常。唇腺活检正常。

住院期间行腰穿：脑脊液外观无色、透明，压力120 mmH2O，细胞计数 0.001×109/L，潘氏试验(+)，蛋白质 1.76 g/L，葡萄糖、氯化物正常。脑脊液抗Hu抗体(+)，血清抗Hu抗体(++)，脑脊液及血清抗神经节苷脂抗体(-)。血清内因子抗体(-)。1月后复查胸部CT：左肺门占位待排。病人及家属拒绝穿刺活检。考虑副肿瘤性感觉神经元病。予丙种球蛋白治疗，病情无改善。

2 讨论

神经系统副肿瘤综合征(PNS)是一组由恶性肿瘤远隔效应引起的交叉免疫反应而导致的神经系统疾病，临床表现多样，而副肿瘤性感觉神经元病(PSND)是PNS最常见的首发表现[1]。PSND病程可为亚急性或慢性，大多数病人早期表现为步态不稳，逐渐发展至明显的共济失调；突出症状为各种感觉减退或消失，多为不对称或多灶性，本体感觉丧失可导致假性手足徐动症、手部动作笨拙及辨物不能等；部分病人累及自主神经系统，可表现为胃肠道症状、体位性低血压等；查体可见四肢腱反射减弱或消失，四肢肌力及肌张力基本正常，晚期累及脊髓时可出现肌张力障碍。本例病人为老年男性，亚急性起病，病情呈进行性加重无缓解，主要表现为四肢躯体广泛的感觉减退或消失，由左手进展到双侧，上肢重于下肢，合并排便困难等自主神经受累表现；查体见四肢肌力正常，四肢腱反射消失，深浅感觉障碍，感觉性共济失调，并可及手部假性手足徐动症。

感觉神经元病(SNN)由于累及背根神经节中的感觉神经元，是一种非长度依赖的周围神经病，其电生理检查表现为感觉传入纤维受损为主，感觉神经动作电位波幅下降或消失，运动神经传导基本正常。本例病人电生理结果提示，广泛的感觉神经动作电位缺失而运动神经传导基本正常，考虑后根神经节-感觉神经元病变或多发性感觉轴索性神经病变可能。由于病变不对称，上肢重于下肢，考虑感觉神经元病变[2]。SSR未引出，提示自主神经病变。

SNN目前发病机制尚不明确，可能与T细胞介导的背根神经节(DRG)的直接炎性损伤、抗体介导的体液免疫反应及线粒体DNA复制异常[3]等相关，可分为特发性和获得性[2]。有50%的SNN无明确诱因，称为特发性SNN。获得性SNN根据其发病原因可分为副肿瘤性、免疫性、遗传性、营养代谢性、中毒性、感染性。本例病人免疫指标无异常，唇腺活检正常，排除免疫疾病；肌电图F波正常，神经节苷脂抗体(-)，不支持变异型慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, CIDP)[4]；肌电图为不对称、非长度依赖性感觉传导异常，不符合营养代谢性、中毒性周围神经病。该病人老年发病，病情进展迅速，长期大量吸烟史，影像学检查提示肺部占位可能，PET-CT提示纵隔左肺动脉旁淋巴结肿大，FDG摄取增高，血清及脑脊液抗Hu抗体(+)[5]，考虑PSND。

目前认为，在血清和(或)脑脊液中发现特异性的抗神经元抗体，有助于我们早期诊断PNS和特定的肿瘤。已经明确的典型抗体有：抗Hu、Yo、Ri、cv2/CRMP5、Ma、Ta、amphiphysin抗体等。本例病人抗Hu抗体(+)，抗Hu抗原是神经元细胞核中一种相对分子量为38 000的蛋白，该蛋白在小脑普肯耶细胞和后根神经节的感觉神经元中表达水平较高，因此这些部位易成为抗Hu抗体攻击的靶点[6]。目前细胞内抗Hu抗原抗体反应导致感觉神经元死亡的机制还在研究中，有研究认为主要组织相容性复合体(MHC)Ⅰ型的肿瘤分子作为呈递抗原诱导T细胞反应，从而触发Hu抗体攻击[6-7]。周立新等[8]研究发现，在阳性的副肿瘤抗体中抗Hu抗体阳性检出率最高，相关肿瘤以肺癌(尤以小细胞肺癌)为主。因此，抗Hu抗体对发现肿瘤具有较高的特异性和敏感性[9]。在部分PNS病人中，从出现神经系统症状到发现肿瘤最长为5年[8]，根据Graus等[10]在2004年提出的PNS的诊断标准中，对于可以检测到特征性抗体的病人，即使没有发现肿瘤也可明确诊断，但需要持续的临床随访。

目前针对PNS的治疗主要是针对原发肿瘤本身的治疗；针对PNS的免疫抑制治疗往往无效,甚至有时会加重症状。尽早识别原发病并进行治疗才能减少不可逆的神经损伤的发生。

综上所述，抗Hu抗体阳性相关的PSND是一种较为典型的副肿瘤综合征。该病人主要表现为各种感觉的缺失，并出现感觉性共济失调，肌电图表现为非长度依赖性感觉传入纤维轴索受损。PSND常先于肿瘤的发现，在诊断上有一定的困难，早期血清或脑脊液副肿瘤综合征相关自身抗体的检测可帮助早期诊断。因肿瘤常常晚于神经系统综合征的发生，常采取PET-CT及持续跟踪，可早期发现肿瘤、早期诊断，提高病人预后。