神经安定药恶性综合征病例报告1例

高佳 刘剑南

1 病例资料

病人女，79岁，“上腹隐痛伴呕吐咖啡色液体9 h”入院。既往有“原发性高血压”病史，因近期血压平稳，无需服用降压药，有“精神分裂症”病史近40年，规律口服“奥氮平、奋乃静”治疗，晚间服用“思诺思、舒乐安定、氯硝安定”，目前因呕吐停用上述药物，否认糖尿病、冠心病等病史。入院查体：体温38.3 ℃，脉率100次/min，呼吸16次/min，血压165/62 mmHg；营养一般，面色苍白，神志欠清，精神萎，强直体位。全身皮肤黏膜无黄染，未见瘀点、瘀斑，无肝掌及蜘蛛痣，全身浅表淋巴结未及肿大。两肺呼吸音粗，双下肺闻及湿啰音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹稍膨隆，全腹软，剑突下轻压痛，余无明显压痛及反跳痛，Murphy征阴性，麦氏点压痛阴性。双下肢无明显浮肿。生理反射存在，病理反射未引出。入院完善检查，血常规：WBC为4.4×109/L，RBC为2.32×1012/L，中性粒细胞百分比(N%)为74.9%，PLT为83×109/L，Hb为80 g/L。粪便常规及隐血：正常。凝血功能：活化部分凝血活酶时间(APTT)为42.70 s，凝血酶原时间(PT)为13.70 s。生化：白蛋白为24.80 g/L，AST为62 U/L，血淀粉酶为146 IU/L；hs-CRP为97.3 mg/L。甲状腺功能：甲状腺激素为0.318μIU/mL，四碘甲状腺原氨酸(T4)为58.56 nmol/L，三碘甲状腺原氨酸(T3)为0.30 ng/mL，游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)为1.56 pmol/L。肿瘤标志物：糖类抗原19-9为51.85 U/mL，余项正常。头胸+全腹部CT：双侧脑室周围白质缺血性改变，两肺少许感染，肝硬化，脾肿大；诊断为“上消化道出血：消化性溃疡？消化道肿瘤？急性糜烂出血性胃炎？肺部感染，原发性高血压，精神分裂症”。入院给予禁食、加强抑酸、抑制消化液分泌、保护胃黏膜、抗感染、补液、扩容、维持有效循环血量，维持水、电解质平衡等治疗。入院后病人未再持续呕吐，持续发热，无大汗，体温波动在38～39 ℃，入院治疗4 d后完善检查，降钙素原为0.319μg/L，甲型、乙型流感病毒抗原阴性，复查血常规未见WBC、N%明显升高。且病人家属拒绝行腰椎、骨髓穿刺等有创检查。请呼吸科会诊协助诊治，结合病人高龄、卧床、呕吐等病史，初步考虑吸入性肺炎，升级抗感染治疗为“头孢哌酮舒巴坦3.0 g每8 h 1次联合丁胺卡那0.6 g，1次/d”。入院治疗9 d后病人仍持续高热，体温高达39～41 ℃，给予非甾体类抗炎药、糖皮质激素退热治疗无效，请重症医学科会诊，再次调整抗感染治疗方案为“泰能0.5 g每8 h 1次联合左氧氟沙星0.6 g，1次/d”，持续2 d，同时加强痰液引流，营养支持，改善低蛋白血症治疗，病人体温仍无下降趋势，继续完善检查，G试验、GM试验、甲型/乙型流感病毒抗原、中段尿培养、血培养、痰细菌培养、痰真菌培养均为阴性。心脏彩超未显示心内膜炎可能。最终进行多学科诊疗(MDT)，其中神经内科医师发现病人基础有精神分裂症病史40年，入院后因呕吐停用“奥氮平+奋乃静”、“舒乐安定+思诺思”治疗，结合病人持续高热、肌紧张，抗感染治疗效果不佳，高度怀疑为神经安定药恶性综合征(neuroleptics malignant syndrome, NMS)。予停用抗生素，同时恢复“奥氮平+奋乃静”及病人长期口服的失眠药“舒乐安定+思诺思”治疗，同时冰毯降温，病人体温逐渐降至正常，后期针对NMS，监测相关血液指标，发现肌酐、BUN、肌酸激酶、肌红蛋白水平无明显异常。

2 讨论

NMS是一种严重的药物不良反应，常常引发高热等症状，甚至可能导致病人有生命危险。早在1968年，Delay和Deniker就已经发现NMS的存在。直到20世纪80年代，他才被收录在《精神疾病诊断与统计手册》(DSM3)中。NMS可能发生在任何年龄层人群，其总发病率为0.02%～3.23%,且男性发病率高于女性[1]。

NMS的主要临床表现为体温升高、肌肉强直、震颤、植物神经功能紊乱(心动过速、呼吸急促、血压波动等)以及精神状态改变 (包括谵妄等)。这类病人通常对抗胆碱能药物反应迟钝，有不明原因的热休克、大汗、吞咽困难、意识水平由混乱到昏迷以及肌酸激酶水平升高。研究还发现，精神状态变化和肌肉僵硬先于体温升高和自主神经失调出现[2]。NMS的并发症有心脏和呼吸衰竭、吸入性肺炎、肺栓塞、弥漫性血管内凝血，以及由缺氧引起的持续性长期认知后遗症[3]。但因老龄病人常合并多种重要器官疾病，老年人的NMS往往较难发现，正如本案例中病人因呕吐就诊，入院后开始出现发热，且神志清，精神尚可，因此发热原因首先考虑为吸入性肺炎，但经反复更换及升级抗感染治疗方案，病人仍有高热。因病人为79岁老年人，基础疾病多，基础情况差，任何原因的高热都会导致病人出现心动过速、呼吸急促、血压波动等植物神经功能紊乱以及精神状态改变等症状，从而给明确发热原因带来了一定困难。

NMS通常在开始抗精神病治疗后4周内出现，但2/3的病例在第1周内出现[1-2]。Caroff等[4]报道，16%的病人在服用抗精神病药物后24 h内出现NMS症状，其中66%在第1周内出现，96%在抗精神病药物治疗后4周内出现。然而，极个别病人在服用相同剂量的抗精神病药物数月甚至数年后发生NMS[3]。既往的研究发现，虽然几乎所有的抗精神病药物均可引起NMS，但极少数情况下可以由安定类抗精神药减量引起。本案例的难点是病人因消化道出血停止服用奥氮平、奋乃静、舒乐安定、思诺思后开始出现发热，临床工作中不常见，外加老年病人基础情况复杂，为临床诊断治疗带来了第二个难点。

在临床工作中，尤其面对众多老年病人，如何预防NMS的发生至关重要。目前围绕NMS的一项前瞻性研究表明，NMS病人血清铁水平低，缺铁可能是NMS的一个危险因素[5]。老年人基础疾病多和存在较多的并发症，且亚洲发展中国家的人群均存在缺铁现象，因此老年病人阴性检查结果的制定标准显得尤为重要[6]。另一项研究发现，氟苯那嗪癸酸盐的使用也是NMS的一项危险因素[7]。研究还发现，存在并发症或其他年龄相关风险因素的病人更具易感性。这些风险因素包括多种药物联合使用、脱水、营养不良、抗精神类药物的快速或非胃肠道给药、酒精中毒，尤其是药物戒断反应、加用抗胆碱药物和锂剂。某些特定状况下，如器质性脑综合征和焦虑、疲劳等情绪障碍的病人更易患NMS[8]。虽然普遍认为NMS与使用高效的老一代抗精神病药物有关，如氟哌啶醇，但也有报道称与新一代抗精神病药物有关，通常人们对新型非典型药物的安全性会抱有更高的期望，但这在实践中并没有得到证实[9]。由于NMS的发生风险随着危险因素的增加而增加，因此NMS的预防和管理就显得非常重要。为了更好地了解NMS和其他相关情况的区域差异和区域共性，有效地预防和管理NMS，目前多中心国际研究正在进行。