术后谵妄病人脑部变化的研究进展

余智馗 王鹏霞 王学军

术后谵妄(POD)是一种急性、可逆性精神障碍，以精神状态的急性改变、注意力障碍、思维混乱及不同程度的意识水平障碍为主要特点[1]。据报道，外科手术后POD的发生率为11%～51%[2-3]，主要受病人年龄、手术类型及谵妄诊断标准的影响。ICU病人POD的发生率甚至可达70%以上[4]。虽然大部分POD是暂时性和自限性的，但POD会对病人预后产生很多不利的影响，比如延长病人住院时间，造成额外护理费用，导致认知衰退，降低病人生活质量，甚至增加病人出院后的死亡风险等[5]。近年来，随着我国人口老龄化速度加快，这一问题将更加突出。

为了提高POD的早期诊断和治疗水平，根据谵妄的病理生理机制，已经有许多研究致力于探寻POD发生期间脑部变化情况[6-7]。近年来，功能磁共振成像(FMRI)、近红外光谱(NIRS)、经颅多普勒超声(TCD)和脑电双频指数(BIS)等新技术的出现，提高了我们对POD病人脑代谢、血流动力学、大脑网络功能连接障碍的认识，促进了我们对POD发病机制的理解。本文拟对近几年关于POD病人脑部变化的临床研究作一综述，为今后研究方向的选择提供思路。

1 脑结构改变

1.1 脑白质完整性改变 脑白质是大脑内部神经纤维聚集的地方，其组成包括神经元轴突、髓鞘。脑白质中的中枢神经细胞的髓鞘损害，会引起脑白质病[8]。扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是一种MRI技术，扩散张量以三维立体分解，量化了分子向各个方向弥散距离不等的信号数据，使组织微结构也能精细显示，在脑白质完整性受损区域，其扩散方向也会发生改变。Cavallari等[9]对136例高龄无谵妄病人的术前DTI扫描结果进行分析，发现小脑、扣带回、胼胝体、丘脑、基底前脑、枕叶、顶叶和颞叶(包括海马)的DTI异常与谵妄的发生率和严重程度相关，且在排除了术前认知状态异常后，这些影响在小脑、海马、丘脑和基底前脑中仍持续存在。Kyeong等[10]通过对57例老年股骨颈骨折病人术前解剖和静息状态FMRI数据分析发现，病人谵妄严重程度总分与外囊部分各向异性(fractional anisotropy, FA)值呈负相关，而且病人术后知觉障碍和情绪障碍的严重程度与颞中回、海马、视交叉上核以及外囊FA值显著相关。这些研究结果表明，DTI改变可能与谵妄病人这些结构中白质完整性受损有关。

1.2 脑白质高信号 脑白质高信号(white matter hyperintensities，WMH)也被称为脑白质疏松，是白质中的非特异性改变，其发生原因包括动脉粥样硬化、大脑缺血性改变和血脑屏障的破坏[11]。于晓燕等[12]研究发现，相对于无谵妄病人，POD病人WMH评分显著增高，且WMH程度越重，POD程度越重。Hatano等[13]同样发现，重度WMH的发生率在POD病人中显著高于无谵妄病人。这些结果表明，在单变量分析中，WMH的严重程度可能与POD有关，但多变量分析时，WMH与POD的发生没有独立的相关性，临床上还需要大样本的试验做进一步研究证明。

1.3 脑萎缩 脑萎缩通常被认为与高龄和认知功能受损有关，其意味着脑组织体积的丧失和神经元的破坏。脑萎缩可以通过MRI图像检测脑室与脑的比率(ventricle-to-brain ratio, VBR)来计算，相比测量总脑体积，VBR能更准确地反映脑萎缩程度，比率越高表明萎缩越严重[14]。Gunther等[15]对ICU住院病人研究发现，经历谵妄的病人出院时的VBR比56～65岁正常成年人的VBR要大得多，而且谵妄持续时间的延长与出院时额叶的体积损失及海马的体积缩小有关。在一项老年骨科POD病人的研究中，Rolandi等[16]发现，相比无谵妄病人，POD病人杏仁核、颞中回和前扣带皮层的灰质体积较小。但由于这些研究者年龄普遍偏大，脑萎缩的发现也可能是由于衰老和先前存在的认知障碍的影响。

1.4 默认模式网络(default-mode network，DMN)功能连接 DMN是一个由相互连接的大脑区域组成的系统。DMN和皮层下区域内的功能连接在控制觉醒水平和维持清醒方面起着至关重要的作用[17]。Tanabe等[18]通过对围术期病人的相位延迟指数频谱分析比较发现，POD的形成与额叶和后脑区域之间的连接性显著降低有关，而且连接性改变还与慢波活动、谵妄严重程度、炎性细胞因子IL-10及单核细胞趋化蛋白1水平相关。在一项对58例股骨颈骨折病人进行静息状态FMRI扫描的研究中，Oh等[19]发现纹状体与前扣带回皮质和岛叶的连接性增加，皮质下区域(包括神经递质来源)与上层纹状体及丘脑之间存在连接中断。以上研究表明，与神经传递相关的异常连接和关键大脑网络之间调节控制的中断可能是导致POD发生的重要机制。

2 脑灌注变化

当POD发生时，脑血流量(CBF)和脑灌注均匀减少，并且随着POD的改善而改善。但Hshieh等[20]对146例接受各种择期手术认知完整的病人进行的术前MRI显示，整体CBF与POD的发生率或严重程度之间没有关联。Caplan等[21]对44例老年病人进行前瞻性队列研究发现，谵妄状态持续时CBF显著减少，谵妄消失后CBF有所改善，这可能提示POD本身是引起CBF短暂变化的原因。在一项199例55岁以上非紧急心脏手术病人随机临床试验研究中，Brown等[22]发现，体外循环期间病人平均动脉压高于个体脑自动调节下限可以降低心脏手术后POD的发生率，提示术中控制平均动脉压在脑自动调节范围内可能有助于降低心脏手术后POD的发生。

众所周知，大脑氧耗占全身的20%左右，大脑功能极易受到低氧血症的影响。大脑氧代谢降低会引起各种神经递质系统的异常，导致大脑功能障碍和谵妄等行为症状。在一项纳入113例>60岁行心脏瓣膜手术病人的前瞻性研究中，Soh等[23]研究发现，术中局部脑氧饱和度(regional cerebral oxygen saturation，rScO2)基线较低的病人POD风险增加7倍。李熊刚等[24]研究发现，术中脑氧饱和度较基础值下降的最大百分数(maximum percentage drop in rSO2，rSO2%max)是老年病人术后发生POD的独立危险因素，并且rSO2%max>15.59%可以作为预测POD发生的指标，其特异度和灵敏度分别为79.31%和91.67%。在一项接受体外循环心脏手术>60岁病人的前瞻性对照试验中，Lei等[25]使用近红外反射光谱(NIRS)，在围术期测量rScO2并实时监测脑缺血时发现，基线rScO2≤50%的病人相比基线rScO2>50%的病人谵妄风险增加53%，当术中rScO2比基线降低25%时进行干预措施并不能明显降低POD的发生。由此可以认为，较高的基线rScO2对POD有保护作用，术中避免rScO2降低可以减少POD的发生，但术后rScO2的恢复并不能减少POD的发生。

3 脑部生物标记物

3.1 脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF) BDNF是一种在神经传递和神经可塑性中起重要作用的神经营养因子，其主要在中枢神经系统内表达，海马和皮层的含量最高，在学习、记忆和认知上起着关键的作用。BDNF水平降低会影响大脑神经元发育、存活以及损伤后的再生修复[26]。BDNF能穿过血脑屏障，临床上一般通过检测血浆BDNF水平反映脑内的相应水平。Wyrobek等[27]研究发现，与无谵妄病人相比，POD病人BDNF较基线下降的百分比更大，但BDNF基线中位数在谵妄病人与非谵妄病人之间却没有明显差异。Williams等[28]也发现，BDNF水平与谵妄的发生无关，但持续较低BDNF水平的病人从谵妄中恢复的比例较小。由于样本量较小，这些结果尚需进一步研究确认。

3.2 S100β蛋白 S100β是一种特异性蛋白，一般存在于中枢神经细胞、星形胶质细胞等细胞中，在正常成年人血清中含量<0.05μg/L。脑脊液和血浆中的S100β蛋白可以作为中枢神经系统损伤比较特异和敏感的标志物, 其含量变化可反映损伤的程度。Hughes等[29]研究发现，较高的S100β浓度与较长的谵妄持续时间相关。Van Munster等[30]的研究显示，谵妄病人的S100β蛋白水平显著升高，提示谵妄与脑损伤相关。

3.3 神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE) NSE是主要存在于大脑神经元中的一种特异性烯醇酶。当神经元受损或坏死后，NSE从神经元内溢出，进入脑脊液和血液中，NSE浓度常作为创伤和缺氧性脑损伤的预后指标[31]。Anderson等[32]在一项纳入124例脓毒症病人的回顾性分析中发现，NSE浓度每增加1倍，POD风险就增加5.2%，NSE浓度>12.5μg/L是发生POD和术后30 d死亡的独立危险因素。但关于NSE与谵妄的关系还需要更多的研究进一步确认，因为这些蛋白质(包括S100β蛋白)不仅会随着脑细胞损伤而增加，也会随着脑细胞通透性的增加而增加。

3.4 磷酸化神经丝重亚单位(phosphorylated neurofilament heavy subunit，pNF-H) pNF-H是中枢神经系统轴突的主要结构蛋白，对检测脊髓损伤敏感性较高。因此，pNF-H有可能作为中枢神经系统损伤的有效生物标志物。Inoue等[33]研究发现，在临床诊断为POD的病人中，大约三分之二的病人pNF-H呈阳性，且血清pNF-H水平与谵妄的严重程度相关。Mietani等[34]研究发现，在117例受试者中，41例临床诊断为POD，其中30例血清pNF-H阳性，POD病人血清pNF-H检测的敏感性和特异性分别为56%和90%。因此，检测血清pNF-H有望成为临床上一种简单、客观的谵妄诊断评估方法。

4 小结

综上所述，谵妄发生受大脑自我调节平衡、脑代谢功能、脑部结构状态等因素影响，BDNF、S100β蛋白、NSE及pNF-H均可能成为POD的预测因子。目前，国内外学者对POD的发生机制尚未完全阐明。因此，通过对POD病人脑部变化的研究，对深入理解POD的潜在病理生理机制有重大意义，可早期识别谵妄并评估其严重程度，同时也有助于谵妄的预防及治疗。