COPD与肠黏膜屏障相关性的研究进展

师婷 杜毓锋

COPD是一种以气流持续受限为特征、主要表现为呼吸困难进行性加重的老年常见病和多发病。此病致残率和致死率高，严重影响病人的生活质量和生命健康。随着全球人口老龄化速度加快、环境污染日趋严重、吸烟人数增多，COPD发病率不断上升，现已成为全球第三大死亡病因。目前对COPD病人的管理已经不局限于肺部症状，还必须包括对其合并症的识别和治疗。COPD病人由于长期处于缺氧状态而影响其肠道功能，肠道损害应被视为COPD这一多系统疾病新的组成部分。有报告显示，胃肠道症状的发生率在总队列16 758人中占26%，而在COPD队列1044人中占85%，COPD与胃肠道症状存在独立相关性[1]。不仅如此，COPD严重度还与肠道症状的发生率相关[2]：胃肠道症状的发生率在GOLD 4级病人中最高，GOLD 1级病人中最低。肠黏膜屏障一旦受损，常可导致细菌异位、造成严重的脓毒血症甚至感染性休克，是判断重症病人预后的一个重要指标。本文将对COPD与肠黏膜屏障受损之间的关系、机制、影响和饮食疗法作一综述。

1 COPD与肠黏膜屏障受损

慢性呼吸道疾病病人发生胃肠道问题的可能性是正常人的2～3倍，而超过一半的炎症性肠病(IBD)病人表现为肺部受累。Ekbom等[3]进行了一项基于人群的队列研究，发现COPD病人患IBD的风险比健康对照组高2.72倍，较单独吸烟者的风险更大。这些现象表明肺肠之间似乎有某种联系。COPD病人由于进行性气流限制和肺毛细血管床的肺气肿性破坏，导致通气/灌注不匹配，造成氧饱和度降低，引起组织缺氧。低氧血症还会引起血液从相对不重要的器官(如肠道)流向对生存至关重要的器官(如心脏、大脑)的再分配，使肠道缺氧进一步加重。小肠绒毛的充氧受逆流循环的调节，氧气通过黏膜扩散到氧分压最低的绒毛顶端，在缺氧的情况下，绒毛端部缺氧更明显，这与肠细胞损伤增加和肠道完整性缺失密切相关。因此，COPD病人有胃肠道疾病的潜在原因可能是缺血导致的屏障功能丧失。

Rutten等[4]研究证实了COPD病人的确存在肠损害。他提出，COPD病人由于体力活动引起相关代谢需求的增加导致了肠灌注的减少和肠组织的缺血。与健康个体相比，COPD病人即使在休息时肠道通透性也会增加，这种通透性的增加与急性肠细胞损伤有关，在体力活动期间迅速发生，并在活动结束后持续。Sprooten等[5]表明，COPD急性加重期合并低氧血症(氧饱和度<93%)的住院病人也存在肠道完整性缺失，这些都为COPD急性加重期病人的治疗提供了新思路。当患有COPD，尤其处于急性期时，病人全身处于炎症及缺氧的持续状态，胃肠道细胞作为代谢最活跃的细胞之一，此时细胞内能量代谢发生障碍，就会出现各种消化道症状。Li等[6]做了相关的基础研究，将暴露于香烟烟雾14周的大鼠模型与健康大鼠比较，提示香烟烟雾会改变紧密连接蛋白的基因表达，使小肠紧密连接疏松，从而破坏肠道完整性，这为COPD病人存在肠屏障损伤提供了证据。

2 肠黏膜屏障的组成

肠道是人体最大的细菌库和内毒素库，而肠黏膜屏障能阻止细菌和毒素通过肠管进入体内，其功能的维持有赖于正常的肠黏膜支持系统(包括肠道细菌平衡、合适的营养摄入、健全的免疫系统)和完整的肠黏膜紧密连接。

外部分子到达肠腔时，遇到的第一道物理防线是黏液层[7]。黏液层的主要组成成分是高度糖基化的黏液蛋白，移除黏液蛋白的小鼠会自发发展成结肠炎[8]。在黏液层下面，是对肠屏障完整性起决定作用的肠上皮细胞，它和杯状细胞、肠内分泌细胞、盘状细胞和微褶细胞一起形成一个连续的极化单层，将管腔与固有层分开[9]。肠上皮细胞间的转运由连接复合体来调节[10]。

上皮层的下面为一层薄薄的结缔组织——固有层，它在微生物群和免疫细胞之间的交流中起着至关重要的作用。肠道微生物群不仅对人体的营养、代谢和抵御外来病原体的影响巨大，而且在维持肠上皮内稳态和先天性、适应性免疫的过程中也有举足轻重的地位[11]。肠道系统也是免疫细胞的家园，比如树突状细胞(DCs)、T细胞、B细胞和巨噬细胞，这些细胞与肠上皮细胞、微生物群一起共同维持肠道内环境的稳定。

3 肠黏膜屏障受损的机制

由于呼吸道和胃肠道的上皮细胞有共同的胚胎起源，所以从根本上决定了两者有相似的生理结构和免疫功能：有广泛的表皮面积、富含血管，由上皮细胞和覆盖在上面的黏液层共同保护，是抵御外来病原体入侵的主要屏障，在先天免疫和适应性免疫中起着至关重要的作用。因此，呼吸道和肠道疾病之间有明显的联系。尽管两者间有许多相似之处，但迄今为止，COPD病人发生肠黏膜屏障功能受损的具体机制仍不明确。

肠黏膜屏障受损可能与低氧诱导因子(HIF)有关[12]：当组织缺氧时，氧依赖性基因的表达增加，比如HIF-1α。有研究发现，通过香烟暴露模拟低氧环境，可以增加线粒体活性氧化物(ROS)的产生，加重小肠氧化应激反应，从而上调HIF-1α水平。而HIF-1α水平升高会引起紧密连接蛋白浓度减少和错误分布，因此，HIF-1α通过使紧密连接蛋白的通透性增高造成小肠机械屏障损伤。

细胞因子介导的组织炎症在紧密连接功能障碍中也起到重要作用。COPD大鼠中干扰素γ(IFN-γ)、TNF-α和IL-8水平较对照组高[13]：IFN-γ通过诱导TJ蛋白的重新分布和细胞内吸收造成紧密连接结构损害；TNF-α通过促进紧密连接蛋白claudin 1缺失、增加claudin 2表达、增强闭合蛋白(occludin)和紧密连接蛋白ZO-1的变性，导致紧密连接的结构变化；IL-8水平升高可能导致黏膜损伤和溃疡的发生。除此之外，交感神经激活也会减少肠道血流灌注。

蛋白酶活性失调可能在COPD的肠黏膜屏障受损中起作用[14]。在COPD病人中，分解结缔组织成分的蛋白酶水平增高，特别是基质金属蛋白酶(MMP)水平增高，导致构成肠黏膜结构完整性的关键成分(如纤维连接蛋白)的分解增加。DCs是黏膜免疫反应中的关键抗原递呈细胞，吸入烟雾可能影响髓样DCs的成熟和归巢特性，其结果是覆盖在小肠滤泡上皮组织上的细胞凋亡明显增加，小肠黏膜完整性被破坏。

4 肠损伤对COPD病人的影响

肠黏膜损伤会影响COPD病人对蛋白质、脂肪等营养物质的吸收。当组织缺氧时，COPD病人肠道损伤的阈值降低，位于绒毛端成熟上皮细胞的膜完整度受到干扰，降低了肠道的消化吸收能力，这可能与COPD病人营养紊乱导致恶病质有关。众所周知，营养不良是影响COPD病人病死率的独立危险因素，会使COPD病人的肺功能下降，严重影响生活质量及预后。

肠黏膜功能受损的另一个后果可能是微量营养素吸收障碍，因为COPD病人经常出现维生素(比如维生素D)的缺乏，而类似于精氨酸、谷氨酰胺、瓜氨酸和脂质的营养化合物可以增强内脏的灌注，减少运动或应激时的肠道损伤。COPD缺氧导致肠道通透性增加的临床影响还可能使口服药物的有效性降低：药物在体内的摄取受到干扰，导致药代动力学和药效学的变化，影响COPD急性加重期病人病情恶化后的恢复速度。

危重病人表现出严重的肠屏障完整性受损。二胺氧化酶是一种细胞内酶，主要存在于小肠绒毛细胞中，是反映肠屏障受损程度的一项重要指标。温燕等[15]将老年重症COPD病人根据病情转归分为生存组和死亡组，经72 h机械通气治疗后，生存组的二胺氧化酶及APACHEⅡ评分均较死亡组显著下降。因此，肠屏障通透性可以用来评估COPD病人的病情严重程度。

5 改善COPD与肠损伤的饮食疗法

食物是重要的营养来源，同时也是肠道屏障功能的调理者。肠腔内的饮食与肠上皮细胞密切接触，可能会形成初级刺激，从而干扰屏障，这种干扰可以是直接诱导上皮细胞损伤和胞内信号反应，也可以间接与肠道菌群相互作用[16]，故而平衡的饮食对肠道内环境稳态和肠道屏障完整性起很大作用。

Varraso等[17]随访了73 228名女护士和47 026名男性健康专业人员，发现摄入全谷物和水果较多的人群患COPD的风险较低。肠道微生物群的主要功能之一是将复杂多糖分解成短链脂肪酸(SCFAs)。SCFAs是细胞的能量来源，也能调节免疫功能，预防气道炎症的发生[18]。结肠中SCFAs的水平因饮食而异。在布基纳法索儿童的一项研究中发现，膳食纤维的高消耗以及有效消化细菌的存在，与SCFAs的高产量有关。研究指出，膳食纤维及其发酵产物SCFAs可以通过以下途径发挥抗炎特性：组蛋白去乙酰化酶抑制活性、诱导调节性T细胞、产生前列腺素E2或改变DCs功能[19]。所以经常吃富含膳食纤维的食物对肺功能有益，有助于降低COPD的风险。

益生菌是一类对宿主健康有益的活性微生物的总称，通常定植于人体肠道、生殖系统内，主要包括：酪酸梭菌、乳酸菌、双歧杆菌、酵母菌等，通常被用作膳食补充剂，通过直接作用于免疫细胞或释放有益健康的代谢物来影响微生物群落的组成，对包括感染、炎症性肠病和结肠癌在内的胃肠道疾病均有益处。近年来，人们致力于研究益生菌如何影响慢性肺部疾病。目前认为，对COPD病人给予抗生素治疗影响其肠道菌群的生物丰富度，打破了肠道微生物环境的平衡，使肠黏膜屏障功能发生障碍而致抗菌药相关性腹泻(AAD)。大多数研究表明，口服益生菌可以显著降低AAD的相对发生风险[20]。但在Koning等[21]的研究中，多物种益生菌的摄入对经常使用抗生素的COPD病人的肠道微生物群组成并无影响，这可能是因为长期应用抗生素使肠道细菌多样性减少，并形成一种对抗生素不敏感的微生物群落。

研究证明，黄酮类化合物对上皮屏障也有益处[22]。类黄酮素在大多数蔬菜、水果、绿茶和红茶、红酒、巧克力和咖啡中含量丰富，人群中黄酮类化合物的正常摄入量低于有益作用的阈值，这意味着在正常饮食之外需要补充黄酮类化合物。黄酮类化合物可能通过作用于紧密连接蛋白来保护屏障的完整性，但部分作用也可能来自于肠道菌群的调节[23]。

6 总结

尽管我们对COPD与肠道疾病之间的相关性已有所了解，但由于呼吸道和肠道系统的解剖结构具有相似性且两者微生物群存在一定关联，肠黏膜屏障受损究竟是COPD导致的结果还是COPD的原因，这一问题仍未明确。我们对COPD与肠黏膜屏障受损的关系主要还是基于流行病学和临床观察，有必要进行更多的基础研究来阐明具体的联系机制，并寻找其他更有效的治疗策略。生物标志物一直是评估人类肠道屏障特征最简单的替代工具，但大多数是间接测量可得，缺乏快速便捷的检测手段，这是该领域的一个缺陷，即将到来的新技术可能会提高我们目前对肠道功能障碍的认识。肠道黏膜是数以百万计的微生物和环境抗原与宿主免疫系统密切接触的重要屏障。肠黏膜屏障受损与多种疾病相关，以肠道屏障通透性为靶点有望成为治疗和预防疾病的重要手段。