糖皮质激素治疗儿童肺炎支原体肺炎的临床应用现状

隋洪飞，马 艳

（天津中医药大学第二附属医院，天津 300250）

肺炎支原体肺炎是儿科常见感染性疾病，临床表现为发热、咳嗽等，常发生于5～15 岁儿童，也发生于1～3 岁婴幼儿。糖皮质激素可以调节三大营养物质的生物合成与代谢，同时还具有免疫抑制、抗炎、抗过敏、抗毒素、抗休克等药理作用。目前，大量研究证实糖皮质激素对肺炎支原体肺炎患儿的疗效是肯定的。

1 糖皮质激素治疗儿童肺炎支原体肺炎的理论基础

1.1 肺炎支原体肺炎发病机制 肺炎支原体肺炎发病率在小儿肺炎中逐年上升，其发病机制主要有两个方面：①支原体是一种胞外寄生菌，会附着于呼吸道，直接接触宿主细胞，释放致病因子，释放多重细胞毒素，致使宿主细胞溶解死亡。②支原体感染肌体后，使肌体发生体液免疫损害、细胞免疫损害、自身免疫损害、免疫蓄积、免疫抑制、免疫逃避等，从而损害肌体［1］。

肺炎支原体肺炎通常情况下可自行恢复，但也有可能发展为难治性肺炎支原体肺炎（RMPP）或重症肺炎支原体肺炎（SMPP）［2］，临床上 RMPP 和SMPP 病例逐渐增多，其发病机制复杂多变。目前多认为肺炎支原体肺炎诱发肌体产生免疫炎性反应可能直接引起RMMP。肺炎支原体与人体存在同源抗原、可以通过“共同抗原”刺激肌体免疫细胞产生炎性因子和细胞，引发过度免疫炎性反应，导致多器官免疫损伤，多种免疫细胞的非正常启动可加重肺炎支原体肺炎引起的炎症反应，包括抗原递呈细胞、T 淋巴细胞的过度活化及白介素-2（IL-2）、白介素-5（IL-5）、白介素-6（IL-6）等细胞因子的超量产生，最终使得，辅助性T 细胞1（Th1）和辅助性T 细胞2（Th2）免疫失衡。当支原体感染未得到控制，免疫炎性反应诱发的肌体自身损伤远大于肺炎支原体肺炎的直接损伤时，可能导致病情严重或进展为 RMPP［3］。

1.2 儿童肺炎支原体肺炎指南共识推荐 《儿童社区获得性肺炎管理指南（2013 修订）》［4-5］推荐大环内酯类对于儿童肺炎支原体肺炎为首选，但对于RMPP 或SMPP，单独使用抗生素不能完全控制症状。《儿童肺炎支原体肺炎中西医结合诊治专家共识（2017 年制定）》［6］推荐，在抗菌药物有效治疗前提下联合应用糖皮质激素可以改善SMPP 或RMPP 患者症状，提高疗效。Oh［7］来自儿童和成人的观察数据表明，在抗菌治疗中添加全身类固醇可能改善重症肺炎的预后。Ambroggio 等［8］报道了采用糖皮质激素治疗肺炎支原体肺炎，对于患有更严重疾病的患者，其疗效更显著。目前，国内外已有较多临床研究表明糖皮质激素在儿科疾病中的应用是有益的。

1.3 糖皮质激素的药理作用及机制 糖皮质激素的分泌是一个负反馈调节，受下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴的调节，具有多方面作用。其生理用主要有：通过调节三大营养物质的合成与代谢，可以升高血糖、引起负氮平衡、引起向心性肥胖；同时还具有一定程度的拮抗醛固酮受体的作用，保钠排钾，引起水钠潴留，抑制钙吸收；在抗过敏、抗休克、抗微生物毒素、减轻炎症反应及抑制免疫反应方面，也具有一定的药理作用，此外，对间叶组织、血液系统、中枢神经系统和对骨骼也有一定作用。GCs 在儿科的应用主要体现在其强大的抗炎和抗免疫作用，在儿童肺炎中可辅助治疗，改善患儿症状［9］。

糖皮质激素的作用机制包括基因组效应、非基因组效应。①基因组效应：GCs 经血液循环进入靶细胞，与糖皮质激素受体（GR）结合后迅速进入细胞核内，通过影响基因的调控，调节相关基因的表达从而产生生理学效应或毒性反应，起效需要一定的时间。②非基因组效应：由生物膜介导，起效快，但需要较高浓度［10］。

2 糖皮质激素在肺炎支原体肺炎中的应用

2.1 糖皮质激素种类及剂量的选择 根据激素对肌体的作用持续时间，可分为短效、中效和长效。根据激素减轻炎症反应的效果，可分为弱效、中效和强效。常用GCs 的分类依据主要是根据其在体内作用时间的长短来划分：短效约为 8～12 h，中效约为 18～36 h，长效为36～54 h。不同作用时效的糖皮质激素其临床中作用效果不同［11］。在升糖和抗炎作用方面，长效糖皮质激素的相对效能最强，中效次之，而短效最弱；对水电解质代谢作用，短效最强，中效次之，长效最弱；对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的负反馈影响：短效<中效<长效。

在儿童肺炎支原体肺炎中，《儿童社区获得性肺炎管理指南（2013 修订）》［4-5］推荐对于 SMPP 或 RMPP，予抗生素联合糖皮质激素进行辅助治疗，常用激素剂量为氢化可的松5～10 mg/（kg·d）或甲泼尼龙1～2 mg/（kg·d）或地塞米松0.2～0.4 mg/（kg·d）。但在临床应用中，多使用中效GCs。

王晓明［12］将 86 例 RMPP 患儿随机分为对照组和实验组，对照组给予常规抗生素治疗，实验组给予抗生素联合静脉滴注甲泼尼龙2 mg/（kg·d），给药5 d 后改为1 mg/（kg·d），继续给药2 d，7 d 为1 个疗程，总疗程14 d，结果实验组有效率较对照组高，表明联合使用糖皮质激素可缩短临床症状缓解时间及住院时间，且不良反应无统计学差异。邓超等［13］报道了RMPP 患儿使用静脉滴注甲泼尼龙2 mg/（kg·d），体温降至正常范围48h 后，改为口服泼尼松片1 mg/（kg·d），使用激素治疗5 d 后，效果明显好转，临床症状改善较快，未见明显不良反应，与冯玉芝等［14］研究一致。赵贺华等［15］对40 例SMPP 患儿在常规抗生素治疗情况下加用静脉滴注甲强龙1～2 mg/（kg·d），治疗3～5 d，患儿临床症状明显减轻，病程缩短。

You 等［16］研究了12 例重症难治性肺炎患儿使用甲基强的松龙脉冲疗法，Tamura 等［17］报道了 6 例难治性肺炎使用甲基强的松龙脉冲治疗的疗效。两者的研究均是在接受抗生素治疗的基础上联合静脉给予大剂量甲泼尼龙30 mg/（kg·d），连续3 d，患儿在接受激素治疗后迅速退热，并改善了临床症状，同时在脉冲治疗期间没有不良事件发生。

Okumura 等［18］回顾性收集了 91 例使用辅助全身性糖皮质激素治疗的儿童MPP 患者的资料。将患者分为高剂量皮质类固醇组［2 mg/（kg·d）及以上泼尼松龙类，38 例］和小剂量皮质类固醇组［<2 mg/（kg·d），53 例］，比较了皮质类固醇给药后发热时间。结果高剂量皮质类固醇组在开始皮质类固醇治疗后退热明显加快，住院时间明显缩短，且两组均未出现与皮质类固醇相关的不良事件。Sun 等［19］在一项荟萃分析中纳入了1 049 名SMPP 儿童，分为524 例高剂量组［甲泼尼龙10～30 mg/（kg·d），连续3～5 d］和525 例低剂量组［甲基泼尼松龙1～2 mg/（kg·d），持续3～5 d］，结果高剂量组在临床疗效方面明显优于低剂量组，高剂量组患儿住院时间和退热治疗时间，肺穿孔消失、咳嗽消失和肺阴影吸收时间明显短于低剂量组，且无明显不良事件发生。同时，Kim 等［20］进行了 Mate 分析发现使用糖皮质激素可以缩短住院时间，缩短发热时间，降低治疗后C 反应蛋白（CRP）水平。

陈莉莉等［21］对110 例RMPP 患儿进行回顾性分析，根据初始采用2 mg/（kg·d）的甲泼尼龙治疗3 d 后的效果，分为86 例“有效组”和24 例“无效组”。该研究表明多数RMPP 患儿应用甲泼尼龙2 mg/（kg·d）即可，但当患儿表现异常［CRP≥110 mg/L，淋巴细胞（N）（%）≥0.78，中性粒细胞（L）（%）≤0.13，血清乳酸脱氢酶（LDH）≥478 IU/L，铁蛋白（SF）≥328 μg/L，胸 X 线片或肺 CT提示整叶以上致密实变］，提示使用2 mg/（kg·d）的甲泼尼龙可能无效，可通过加大糖皮质激素的使用剂量，抑制引发的过度免疫炎症反应，临床症状及影像学表现好转。

抗生素联合糖皮质激素的治疗有益于儿童肺炎支原体肺炎，短效GCs 的疗效可能有所欠缺，而长效GCs对肾上腺轴抑制作用最强，可能会引起相关的不良反应，故通常建议使用中效GCs 常规剂量1～2 mg/（kg·d），对于重症患儿或常规剂量无效的患儿，建议使用高剂量中效糖皮质激素10～30 mg/（kg·d），可以快速改善患儿临床症状，缩短住院时间。

2.2 糖皮质激素使用的时机 通常情况下，在儿童肺炎支原体肺炎中，单独使用抗生素可控制炎症反应，但对于急性起病、发展迅速且病情严重或有并发症的MPP，联合使用全身糖皮质激素可迅速退热，改善肺部体征，有效控制症状。

Lou 等［22］以前瞻性的研究，对 58 例患儿持续发热（T≥38.58 ℃）和阿奇霉素治疗7 d 或7 d 以上后临床和放射学表现恶化的患儿进行予糖皮质激素治疗的评估，结果治疗组所有患者在8～48 h 内均出现退热，对照组无患者出现退热。Youn 等［23］对 90 例患者在入院后持续发热超过48 h 或有严重呼吸系统症状和体征的患者给予抗生素联合糖皮质激素治疗，均取得较好疗效。

也有研究提出早期给予糖皮质激素可能更有益。李惠民等［24］研究中指出，糖皮质激素的使用指征为：①持续发热>6 d；②给予大环内酯类抗生素治疗>3～5 d后，每日仍有3～4 次热峰，呼吸道症状和体征仍呈进行性加重；③影像学表现为大叶实变并发肺内外并发症，或病变呈多肺叶受累，或复查短期内（3～5 d）肺内病变明显进展。陈美元等［25］研究中提出激素给药的指征为：①给予大环内酯类抗生素正规治疗3～5 d 后，全身中毒症状无缓解，并且经结核菌素（PPD）试验等排除结核；②并发严重的肺内外并发症。

目前尚未统一使用激素的指征，通常考虑在持续发热患儿经阿奇霉素治疗7 d 及以上或有严重呼吸系统症状和体征及其他并发症者时启动激素治疗，对于常规抗生素治疗3～5 d 全身中毒症状无缓解或并发严重并发症的患儿，早期使用激素治疗可能更有益。

2.3 糖皮质激素的使用疗程 目前临床通常使用糖皮质激素的治疗疗程在3～7 d，具体疗程根据患儿疾病的转归确定，可能与激素的剂量有关。Shan 等［26］研究表明，连续3 d 使用2 mg/（kg·d）的甲基泼尼松龙对RMPP 是有价值的，You 等［16］和Tamura 等［17］的研究中均连续给予高剂量糖皮质激素3 d，症状好转。Lou 等［22］、邓超等［13］和冯玉芝等［14］的研究中均给予糖皮质激素2 mg/（kg·d）），治疗5 d 后停药，临床有效。王晓明［12］和Lee 等［27］对于激素的使用疗程在 1 周及以上，也取得肯定疗效。由此表明，糖皮质激素在儿童肺炎支原体肺炎中的使用疗程存在多样性，综合使用激素的疗效及安全性考虑，在儿科使用疗程多为5 d。

3 糖皮质激素的不良反应及预防

3.1 感染 GCs 的长期使用会抑制肌体免疫反应，会使免疫力下降，易受到原微生物的感染，诱发或加重感染。一般肌体在使用GCS 时，必须掌握激素的用药指症，小剂量，短疗程，密切监护患儿的情况，同时做好必要的急救措施。

3.2 骨质疏松 骨质疏松症是一个巨大且日益严重的公共健康问题，全球骨质疏松患者已超过2 亿［28］。GCs会抑制成骨细胞增殖，减少骨生成，促进甲状旁腺激素的分泌，造成肌体负钙平衡，从而引起骨质疏松，该不良反应与激素的用量及时间有关［29］，在使用GCs治疗时需注意使用疗程。高剂量糖皮质激素的骨折风险高于低剂量者［30］，长期应用GCs 应使用活性维生素D 并补钙剂以减轻骨质疏松的不良反应。

3.3 库欣综合征 库欣综合征是指长期应用高于生理剂量的外源性糖皮质激素从而引发的具有类似于皮质醇增多症的症状和临床表现，又称为类库欣综合征［31］。长期应用GCs，会抑制肾上腺轴的分泌，出现向心性肥胖等临床症状，引发库欣综合征，一般在停药后，这些症状可自行消失或减轻，使用GCs 时，需注意患儿的饮食，避免摄入过多热量从而引起库欣综合征的过早发生，重者须对症治疗。

尤其长效糖皮质激素如地塞米松等，作用时间长，对肾上腺轴的抑制作用更强更易发生库欣综合征。如果患者确诊出现肾上腺轴的抑制或库欣综合征临床表现，应该及时采取措施并给予口服糖皮质激素的补充并逐渐减量以恢复肾上腺轴的正常功能。在减量过程中一定应该注意缓慢减量，不可减量过快，避免出现激素的撤药反应［32］。

3.4 消化道反应 GCs 妨碍组织修复和愈合，促进胃酸和胃蛋白酶的分泌，使黏液分泌减少，破坏胃黏膜防御能力，诱发或加重胃溃疡，甚至导致消化道大出血或穿孔。长期应用糖皮质激素容易引起的消化道严重并发症包括胃肠道溃疡和胃肠道穿孔及出血［33］。一般不预防给药，对于患者既往有胃肠道病史者，可以给予质子泵抑制剂予以预防。

3.5 高脂血症和高血糖 GCs 促进葡萄糖和脂肪的合成，长期应用会造成高脂血症和高血糖，应注意患儿合理膳食。一般来讲，GCs 可以增强肝脏中的糖原异生，促进肝糖原分解，抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，从而导致血糖升高。糖皮质激素对不同个体造成的血糖影响不尽相同［34］。长期使用激素的患儿应首先注意严格掌握使用激素的指征，坚决杜绝滥用激素的现象。其次在患者开始激素治疗之前和激素治疗期间要注意检测血糖，以了解应用激素后对患儿血糖的影响。需要注意的是，不同的剂型、不同的给药时间和间隔使得药物在体内的峰浓度出现的时间不同，故糖皮质激素升血糖作用出现的时间也不同，应进行全天候、多时点血糖监测［34］。

肺炎支原体肺炎可被认为是一种免疫类疾病，因小儿免疫系统尚未发育完全，更容易受到病原微生物的侵袭，故使用免疫调节疗法可能是合理的［22］。除了使用抗生素治疗外，辅助使用全身类固醇来减少宿主免疫反应。目前，肺炎支原体肺炎发病的机制尚未明确，具体的免疫发病机制还有待进一步探究。糖皮质激素辅助治疗的机制可能与糖皮质激素的抗炎以及免疫调节机制有关。糖皮质激素治疗儿童肺炎支原体肺炎使用的种类、剂量、启动时机以及疗程，其有效性及疗效得到肯定，但相关临床研究样本量较小，目前在国际上仍然没有统一的标准，需进行进一步探讨。

肺炎支原体肺炎感染率近年来逐渐上升，其中SMPP 和RMPP 病例的报道也不断增多，大多认为宿主的免疫反应和病原菌直接的免疫损害均可引起SMPP和RMPP。在抗感染治疗的基础上，联合糖皮质激素类药物治疗，其在减轻临床症状、缩短病程、减少并发症发生等方面效果是肯定的。一般选用中效糖皮质激素，给予常规剂量甲泼尼龙1～2 mg/（kg·d），对于常规治疗无效的患儿，需加大激素剂量至10～30 mg/（kg·d），连续3 d，可达到有效治疗。根据临床研究以及相关文献报道发现，当患儿在使用抗生素治疗儿童肺炎支原体肺炎7 d 后，临床症状仍然未见好转，呈持续发热或肺部影像学加重时，应启动激素治疗。也有研究认为，对于常规抗生素治疗儿童肺炎支原体肺炎3～5 d 后全身中毒症状无缓解或并发严重并发症的患儿，早期启动激素治疗可能更有益。具体使用疗程应根据患儿疾病的转归确定，也可能与激素的剂量有关。通常应用常规剂量糖皮质激素3～5 d，冲击治疗时需注意疗程，症状好转后应及时停药，以减少相关不良反应发生。对于大多数患儿，疗程3～7 d 可使临床症状改善、肺部体征吸收、住院时间缩短，且不发生明显不良反应。综上所述，糖皮质激素对儿童肺炎支原体肺炎有益，但其具体作用机制尚未明确，期待在今后的研究中进一步阐明。