MXenes 类纳米药物的研究进展

白 洋，王树超，李梦宜，彭文畅

（1.天津医科大学总医院，天津 300052； 2.天津大学医学工程与转化医学研究院，天津 300072）

随着纳米技术的不断革新，纳米药物为医学科学的发展带来了新的前进方向。根据美国国家卫生研究院的划分，广义的生物医药材料包括任何可以用来治疗或诊断生理功能的材料［1］。二维纳米材料的研究近年来取得了重大进展，特别是由于具有独特的平面纳米结构和物理化学性质，二维纳米材料广泛地应用于众多的生物医药领域。同时，随着材料科学的革命性进展，二维纳米材料家族在过去的十年中不断丰富：除了石墨烯之外，新兴的二维纳米材料还包括六角氮化硼（hBN）［2］、过渡金属及其碳化物和氮化物（MXenes）［3-4］、水滑石［5］、过渡金属碳化物（Ti3C2Tx）［6］、共价有机骨架（COFs）［7］、金属有机骨架（MOFs）［8］等。随着新型二维纳米材料的不断发展，二维纳米材料的合成与修饰方法在不断地改进，使得其独特的药用性能进一步提高，为其在医药方面的扩展应用打下了坚实的基础。

在众多的二维材料中，过渡金属碳化物和氮化物（MXenes）因具有较好的药用性能和生物相容性而备受关注。MXenes 通常表示为Mn+1AXn，其中M 代表过渡金属元素，A 代表第13/14 主族元素，X 为碳或氮。二维MXenes 具有独特的平面纳米结构，而由结构决定的系列优良的物理化学性质，又给了其在生物医药领域中广泛应用的潜能。例如，在近红外（NIR）Ⅰ区和Ⅱ区，二维MXenes 具有较强的光学吸收和光热转换效率，很有可能助力肿瘤的光热治疗法的发展；高比表面积可有效装载化学治疗药物，暗示其可以作为高效的药物载体的潜能；在MXenes 合成过程中产生的电子空位，使材料带负电荷的表面终端具有较强的吸引电子的能力以及带隙可调性，赋予了其独特的抗菌性能。与石墨烯等二维材料相比，MXenes 在抗菌活性、药物传递、光热治疗等生物医药应用方面表现出优越的能力。本文简要总结了MXenes 的最新研究进展，以期为这一纳米药物在基础医学研究和临床应用中提供参考。

1 MXenes 类纳米药物的合成

迄今为止，MXenes 的制作方法一般可分为两类：自上而下法和自下而上法。这两种方法合成的MXenes通常具有不同的表面性质。一般来说，自上而下法合成的MXenes 具有不同程度的晶格缺陷，所以比自下而上法合成的MXenes 更有利于进行后期的表面修饰，不但有助于提高生物活性和药物装载能力，还能增加在复杂生理环境中的稳定性，为实现在生物医药方面的广泛应用提供了支持。

1.1 自上而下法 该法主要是通过选择性地从其前驱体MAX 相中去除13/14 主族元素（A），需经历刻蚀和脱层两个步骤［9］。这两步既可同时完成，也可以分别完成。氢氟酸（HF）是一种常用的腐蚀13/14 主族元素的选择性腐蚀酸。例如，以HF 水溶液为刻蚀剂，在室温下可通过刻蚀的方法合成多层堆积的Ti3C2MXene［10］。为了降低HF 的制备成本和运输中的安全隐患，研究人员利用氟化物盐和酸（通常是LiF/NaF 和HCl）混合产生的HF 来刻蚀母体MAX 以制备MXenes。当然这种刻蚀条件在很大程度上取决于母体材料的原子键种类和数量。因此，需要研究不同MXenes 的详细刻蚀条件。最近，Li 等［11］报道了一种不含氟的碱辅助水热法合成Ti3C2MXene 的方法，即用氢氧化钠溶液选择性地从Ti3AlC2中去除铝元素，高效制备了纯度为92 wt%的优质Ti3C2二维材料。

1.2 自下而上法 目前有许多研究人员探索自下而上的方法来合成MXenes。与自上而下不同，自下而上的方法是一种在原子水平上，控制合成二维纳米材料的方法，这也为MXenes 的广泛应用创造了新的可能性。然而，与传统的二维材料相比，目前该法由于产率低、不支持表面改造等原因，不太适合生物医药方面的应用。目前，Xu 等［12］使用甲烷作为碳源，以铜/钼箔为衬底，通过化学气相沉积（CVD）合成了超薄的α-Mo2C晶体。Xu 等［13］也通过相同方法制造出了高质量的石墨烯/α-Mo2C 晶体，其结果显示无表面缺陷的石墨烯和α-Mo2C 晶体有均匀的结合晶格。与传统的叠加合成方法相比，CVD 具有较强的异质结构界面耦合能力。值得注意的是利用CVD 合成MXenes 的产量较低，目前的技术难以满足批量生产。同时，通过CVD 合成的α-Mo2C 材料表面几乎没有晶格缺陷，所以很难进行化学修饰，进而难以支持其在生物医药领域的广泛应用。

此外，研究人员还致力于开发其他自下而上的合成方法，如模板法［14］和等离子体增强脉冲激光沉积法（PEPLD）来合成 MXenes［16］，特别是针对于异质结构等不能通过自上而下法合成的 MXenes。Xiao 等［15］报道了一种利用可伸缩的盐模板化合成方法，即利用氨中二维六边形氧化物的还原性来高效地生产二维金属MoN、W2N 和V2N 等材料。这些制备策略提供了多种有效的方法，扩展了MXenes 材料家族的合成工艺和应用范围，并增加了材料独特的药用性能以进一步扩大在生物医药中的应用。

2 MXenes 类纳米药物的修饰

MXenes 作为一种新型的二维纳米材料，具有比表面积大、生物相容性强、表面官能团丰富等优良特点。但是，基于近几年对MXene 材料进行的深入研究显示，固有的性能仍然无法达到各种领域，尤其是生物医学方面应用的要求［17］。MXenes 通常具有特殊的表面基团，包括羟基（-OH）、氧（-O）或氟（-F）等极性基团，使其表面具有较好的亲水性和高表面电荷（负Zeta 电位超过-40 mV）性，使得这种无表面活性剂的胶体在溶液中具有较高的稳定性。然而，超薄MXenes 与生物医药中大多数纳米材料相似：在生物介质中易聚集和沉淀，在复杂的生理条件下往往不稳定，功能也比较单一。因此，多功能表面修饰对于提高MXenes 在生理环境下的分散性和多用性至关重要。

一般来说，MXenes 的表面改性主要有两种方法：一是表面化学的聚合物策略，即通过非共价相互作用，用特定的分子或聚合物对表面进行改性。例如，Nb2C纳米薄片上修饰聚乙烯吡咯烷酮（PVP）分子，以提高其水溶性。再比如，通过静电吸附作用对Ti3C2纳米薄片表面进行PEG 修饰，以维持MXenes 在生理条件下的稳定性。二是以无机纳米颗粒为基础的表面化学修饰方法。使用多功能无机纳米颗粒修饰MXenes，可以进一步扩展其生物医学功能。例如，以GdW10 为基础的多金属氧酸盐（POMS）修饰，赋予MXenes 磁共振（MR）和计算机断层扫描（CT）的功能，从而实现对肿瘤治疗的可视化引导［18］。与单一的二维MXenes 相比，表面化学修饰可以在MXenes 上集成几种独特的功能（如提高纳米药物的亲水性、分散性、生物相容性、对药物的装载能力，以及修饰靶向分子后提高药物的病灶递送效率等），从而扩大MXenes 在生物医药中的应用范围。总而言之，MXene 材料的表面存在大量的官能团，可通过形成共价键对其表面进行于修饰［19］。此外，基于MXene 的材料的二维空间结构，非共价相互作用和物理吸附也成为对其进行表面功能化的可选方法［20］。

3 MXenes 类纳米药物的应用

与其他材料相比，MXenes 纳米材料具有高表面积比和量子电子效应的性能，在光学、热电性能方面具有独特的优势。此外，由于不含重金属成分，MXenes 纳米材料具有较好的生物相容性。因此近年来，MXenes 纳米材料成为了生物医药领域的研究热点，为许多疾病提供了一种新的治疗思路。

3.1 癌症治疗 近年来，我国恶性肿瘤死亡人数占比持续上升［21］，对人类健康的威胁越来越大。而传统的化疗、放疗、手术切除等治疗方法也等待着更新。与此同时，光动力疗法（PDT）和放射疗法（RT）为代表的非侵入治疗法也在不断地发展。二维纳米材料具有优良的光热特性、巨大的比表面积为肿瘤治疗提供了良好的研究本体。二维材料的快速发展催生了用于多功能应用的各种新型二维纳米系统，但二维MXene 的单一功能极大地限制了其在纳米医学中的应用。幸运的是，二维纳米材料进过人工设计，可以用来构建具有药物递送、治疗检测等功能的智能化系统，对外界的刺激做出特异性很强的反应。

3.1.1 光热特性消融肿瘤 独特的光学转换性质使得MXenes 纳米材料在肿瘤治疗方面有着越来越广泛的应用研究。通过结合外部光照刺激，使MXenes 作为光治疗纳米制剂，在癌症治疗上比传统放疗和化疗具有更大的优势。光热治疗（PTT）作为一种低成本、高时空效应、副作用小、治疗效率高的光治疗方法，引起了越来越多研究人员的关注。MXenes 纳米材料在从紫外光到近红外的光谱范围内均具有较强的光学吸收性能，并能将吸收的光能转换成热能。引人注意的是，对组织穿透性较好的近红外光，MXenes 纳米材料具有更高效的光热转换能力，所以在光热治疗（PTT）中具有很大的应用潜力。例如，经生物膜包裹后的二维超薄Ti3C2（MXene）纳米薄片在近红外光照射下，可经光热高效消除肿瘤［22］。然而，组织吸收和激光散射对二维MXenes用于肿瘤热消融的光热转换性能有很大的影响。与常用的近红外光相比，Ⅱ区近红外光（NIRⅡ）具有更高的穿透深度和更优的最大允许照射剂量，在光疗方面具有突出的优势。因此，有课题组致力于开发NIR Ⅱ响应的MXene 光热纳米制剂并取得了重大突破，成功构建了超薄的2D Mo2C MXenes，实现了NIRⅡ响应的高效光热消融肿瘤［23］。Liu［24］团队首次将聚乙二醇官能化的MoS2纳米片用作具有高载药量的多功能药物输送系统。利用MoS2的强近红外吸收优势，在动物实验中实现了癌症的光热和化学疗法的结合，在全身给药时达到了优异的协同抗肿瘤作用。

3.1.2 药物装载与智能释放 2D 纳米片具有较大的比表面积，为药物装载提供了优良的基础。例如，Dox/Ti3C2-SP 纳米片的载药量达到了 211.8%。Liu 等［25］制备的添加Al 的Ti3C2基MXene 纳米片对化学治疗药物多柔比星（Dox）的负载率达到84.2%。

药物智能释放的发展也为现有肿瘤治疗技术带来了一种新的选择。传统的肿瘤化疗和放疗方法对非恶性细胞和恶性细胞都具有一定的破坏，具有较大的毒副作用。MXenes 纳米材料具有pH 和温度双重响应的属性，可实现传统药物无法实现的靶向递送药物至目的病灶区的功能。Han 等［26］设计的表面修饰大豆磷脂（SP）后的Ti3C2MXene 实现了化学药物的靶向肿瘤细胞消融。MXenes 表面上带负电荷的羟基或氟使得其与带正电荷的药物分子容易发生静电相互作用。在血液循环过程中，药物受到了层状聚合物（带负电）涂层的保护，而这些材料在特定的酶、温度或pH 的存在下易被激活［27］，从而靶向释放药物。例如，Dox/Ti3C2-SP 纳米片载体具有pH 和热敏感的性质，所以在酸性肿瘤微环境中的H+存在下，Dox 与Ti3C2-SP 的静电相互作用将减弱。同时，808 nm 近红外辐射下引起局部升温，两者共同导致药物在病灶中的释放。Liu 等［25］制备的添加Al 的Ti3C2基MXene 纳米片增强了局部表面等离子体共振效应（LSPR），在NIR 区域激发出优异的光热特性；以透明质酸（HA）包被后，可实现对CD44 抗原表达肿瘤细胞的选择聚集，从而完成肿瘤治疗的主动靶向：在正常组织的条件下，HA 涂层抑制Dox 的释放；细胞内吞后，HAase 降解HA 涂层，纳米片表面暴露，在细胞内产生ROS，诱导肿瘤细胞凋亡。同时，激光的选择性照射可使Ti3C2在病灶区域的温度升高至50 ℃左右，以促进Dox 的释放，增加药物的靶向递送，从而降低药物对正常脏器的毒副作用。因此，MXene 复合物对pH、酶和近红外辐射的高灵敏度也有助于药物在病灶区域的靶向释放。

Xing 等［28］在 2018 年制造了一种 Ti3C2MXene 纤维素水凝胶，用于双重抗癌治疗（光热/化学疗法）。该纳米平台的载药由大孔完成，水凝胶的三维网络结构有利于药物的控制和缓释，也有利于减轻药物的毒副作用。通过增大孔径，改变水的体积，产生连续动态运动，从而加速药物释放。同时，水凝胶可在2 周内被降解，几乎无任何残留，具有较好的生物安全性。

3.1.3 癌症治疗学 近年来，治疗学作为一个新颖的概念引起了众多科研团队的研究兴趣，其主要内容是进行个性化的医学实时监测［29］，而实时监测和及时调整有效药物的浓度对于癌症治疗而言极其重要。一方面，大多数抗癌药物不仅可以抗击癌症，对正常细胞也具有高毒性和严重的副作用。另一方面，疾病治疗效率也取决于癌症中有效药物的浓度。因此，药物输送/释放的实时监控也是药物输送系统构建中的重要问题。二维纳米材料经过设计，可搭建智能化纳米治疗系统，对生物体内的刺激，例如pH 值、温度、氧化还原反应等的动态变化进行监测的响应，并根据需求辅助成像或者治疗。Zhang 等［30］针对实体瘤糖酵解产生的酸性微环境，设计基于二维pH/H2O2响应的MnO2纳米片及探针，创造了智能化2D 纳米治疗材料。由于具有pH/氧化还原响应特性，剥离的氧化锰（MnO2）纳米芯片能在肿瘤的酸性微环境中，与H2O2反应生成氧气，四价锰还原为二价。这一过程产生的大量氧气，也显著改善了氧依赖性PDT/RT 对缺氧肿瘤的影响。同时，芯片上锚定有UCSMs，其淬灭过程中的上转换发光可通过在实体瘤中MnO2分解的过程增强，成为监测治疗的一个指标。Liu［31］的研究团队首次构建了用于高效癌症治疗的超顺磁性2D Ti3C2MXene，将超顺磁性Fe3O4纳米晶体锚定到Ti3C2MXenes 的表面。复合材料表现出394.2 mM-1s-1的高T2弛豫性，可对肿瘤进行有效的对比增强磁共振成像，具有指导肿瘤治疗的潜力。值得注意的是，这些超顺磁性MXenes 显示出很高的光热转化效率（48.6%），可以提供有效的光热杀死癌细胞和消融肿瘤组织。目前，基于MXene 的二维纳米片功能化正在开辟肿瘤治疗的新途径。同样的，基于MXene 的表面改性和多功能化设计，也给智能响应的治疗性纳米药物拓宽了新的应用领域。

3.2 细菌感染治疗 细菌是生物的主要类别之一，也是所有生物类别中数量最多的一种。在空气、水和土壤中到处都可以发现细菌，这对人类的活动有很大的影响。然而，某些细菌是多种疾病的病原体，严重危害人类健康［32］。而由于抗生素的广泛使用，细菌耐药已经成为一个医学上非常棘手的问题。因此，越来越多的研究人员开始探索新型的抗菌疗法，具有抗菌疗效的生物材料成为了近年来研究的热门。研究发现2D 材料抗菌活性的机制是通过增强细胞膜的通透性，导致膜破裂和DNA 的破坏，进而导致细菌死亡［33］。研究人员开发了各种2D 材料来降低病原微生物对身体的致病性。其中MXenes 表面的亲水性和阴离子性质增强了其与细菌细胞膜的相互作用能力，使得其抗菌活性显著高于石墨烯类的抗菌材料。细胞膜脂多糖分子与MXenes官能团之间还可形成氢键，以阻止营养物质的摄入而导致细菌的死亡，从而抑制病原微生物的生长。MXenes 还具有较高的电学性能，比石墨烯纳米片具有更高的抗菌活性［29］。

2016 年，Rasool 等［6］研究了聚偏氟乙烯（PVDF）负载Ti3C2Tx 的抗菌效果。Rasool 团队在PVDF 膜上涂覆Ti3C2Tx，以改善其亲水性，增强与病原微生物的结合能力。实验结果表明，PVDF 膜涂覆上Ti3C2Tx 后，对大肠杆菌（革兰氏阴性菌）的抗菌率达到了73%，对枯草杆菌（革兰氏阳性菌）的抑菌率达到了67%。细菌细胞壁的结构和环境条件往往会影响抗菌效果，存在于细胞外膜和细胞内膜之间的肽聚糖层在大肠杆菌中很薄（2~3 nm），在枯草杆菌中却很厚（20~80 nm），因此观察到MXene 对不同细菌的抗性速率差异。增加Ti3C2Tx 的厚度能增强其抗菌活性，但达到一定程度后其抗菌活性变化随厚度变化不大，因此选择转折处1.2 μm 为理想的Ti3C2Tx 涂层厚度。Ti3C2Tx 层在环境中会逐渐被氧化，形成锐钛矿型的TiO2纳米晶，可以将抗菌性能提高至99%以上。其抗菌作用的机制主要是：MXene 的粗糙表面导致细菌细胞壁破裂；同时，在氧化的Ti3C2Tx膜中可形成大量的自由基，从而引发细菌的氧化应激，最终导致细胞死亡。

Mayerberg 等［34］开发了电纺 MXene（Ti3C2Tz）壳聚糖纳米纤维，用于可生物降解医用绷带的抗菌性能研究。这些纳米纤维具有比表面积大、孔隙率高、渗透性强、吸附性好等特点，是MXenes 固定化的载体。Mayerberg团队得出结论，与其他电纺金属氧化物纳米颗粒相比，Ti3C2Tz/CS 具有更好的生物相容性，而且在较低的剂量下也能呈现出有效的抗菌性能。因此，MXene 涂层可以用作优良的抗菌制剂。

Wu［35］的团队通过用 MXene 和光进行光热消融，证明了一种快速且广谱的抗菌策略。Ti3C2MXenes 与808 nm 光结合时，仅20 min 即可显示出显著的抗菌效果。该抗菌策略对15 种受测细菌有效，包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素的肠球菌（VRE）。此外，Wu 团队通过对抗菌机理的研究，证明带有光的Ti3C2主要通过插入或者接触的方式，利用光热作用的物理方法杀死细菌，故而不会产生耐药性。

4 总结与展望

MXenes 作为一种新型的二维材料类纳米药物，其完整的金属原子层、丰富的表面终端和独特的电子结构，使其具有独特的电子、光学和磁性等性能。基于其独特的电子性质，MXenes 可以作为生物催化剂和ROS的产生者，达到直接治疗的目的。MXenes 表面丰富的O、OH、F 末端基团可以与多种化学药物、蛋白质、核酸和纳米颗粒结合，从而在生物医药应用中获得理想的协同治疗效果。鉴于这些独特的性能，MXenes 可以在生物医药领域提供更广泛的应用。

但目前而言，MXenes 类药物的生物医药应用受到其易聚集性、稳定性和潜在毒性等方面的限制，而且MXenes 类药物与生理环境之间的相互作用、代谢途径以及引起的副作用还没有被完全阐明。未来，为了提高MXenes 类药物的治疗效果，借助更加简单便捷的合成和表面修饰方法将成为研究的重点。实际应用方面，尽管许多研究都展现了MXenes 在癌症和细菌抗药性等方面的巨大潜力，但这些临床转化仍处于起步阶段，其临床医用的进一步深入研究需要各行各业研究人员的合作。而目前的这些问题如果能够在不久的将来得到充分解决，MXenes 便能够更加充分地应用于不同的生物医药领域中。