干眼发病机制和治疗进展

沈念，彭稚薇，李舒凝，吴晓念，刘卓

柳州市人民医院眼科，广西柳州 545006

干眼是受诸多因素影响所引起的眼表疾病，以视力水平下降、眼表不适等为主要特征，同时也存在渗透压升高与炎性反应的泪膜不稳定状况， 患者眼部会有异物感亦或是干涩感，且眼红怕光，若病情严重容易失明[1-2]。 根据不同病因对干眼进行分类，一般包括混合型干眼、 干眼综合征、 性激素失衡性干眼、睑板腺功能障碍性干眼、环境性干眼与神经传导障碍性干眼。 虽病因不同，但病变过程整体类似[3-4]。在学术界认为，在众多干眼症发病机制中，炎性反应为主导因素，同时也包括细胞凋亡与性激素等。 深入研究并分析干眼发病机制与治疗进展具有一定现实意义。

1 干眼病理生理特征分析

1.1 眼表细胞变化

根据既有研究发现，借助裂隙灯观察，干眼患者的眼球结膜会有轻度充血的情况，而且结膜囊会分泌黏液、荧光染色着色或者是产生干燥斑。 伴随印迹细胞学的形成，充分利用其低创伤优势，因能够重复操作，所以被当做干眼基础研究的首选方案，可对结膜上皮杯状细胞变化以及鳞状化生程度进行观察[5-6]。而在Nelson’S 分级法中，将上皮细胞鳞状化生划分成4个等级，即正常、轻度、中度与重度。

1.2 黏蛋白变化

黏蛋白的分泌源包括呼吸道、胃肠道与生殖道结膜上皮细胞，属于大分子糖化糖蛋白分泌细胞，相对分子量的范围大，范围在。在临床统计中发现，眼表部位被发现的黏蛋白种类包括：MUC5B、MVC5AC、MUC1、MUC4、MUC2、MUC7、MUC16[4]。 黏蛋白最常见的生理功能体现在以下几个方面：①利于角膜表面屈光面的光滑性，确保视觉功能正常；②以免泪液水分流失与干燥；③使泪膜水液层固定并形成凝胶，以保证泪膜的稳定；④参与角膜上皮细胞防御机制；⑤瞬目可对眼表清洁，使角膜与结膜上皮更润滑。现阶段，泪液内尚未发现表达，但泪腺内的抗菌功效显著。

在国外研究中发现，干眼患者结膜杯状细胞内的碳水化合物总量与分布会发生改变[5]。临床中指出，干眼中的黏蛋白糖基化会破坏眼表上皮屏障，进而提高研磨压力，严重损伤上皮。 而且泪液渗透压的增加和黏蛋白化学结构变化之间为因果关系， 两者相互促进，进而产生恶性周期循环。

1.3 泪液组分与渗透压变化

干眼患者的泪液组分构成会发生变化且泪液总量降低，上皮细胞的渗透压增加。在众多因素当中，泪膜不稳定与渗透压增加之间为因果关系且互相转化。在渗透压增加的情况下，泪膜蒸发力度加大或者是泪液流量减少， 加之泪膜不稳定性促进泪液的蒸发，也会增加泪液的渗透压，最终出现炎症。 泪膜不稳定也会引起二次渗透，容易产生一系列并发症，致使出现恶性病理生理周期。

2 干眼发病机制阐释

2.1 炎症因子

绝大多数干眼的病理机制均有炎症因子参与，其作用体现在对泪腺免疫系统的攻击以及对泪腺体分泌功能的干扰[7-8]。 其中，泪腺免疫系统主要是受淋巴细胞增生影响而被攻击，而泪腺分泌功能则因交感神经与副交感神经的影响，使眼表感觉神经活性被削弱而被干扰。

眼表、 主泪腺与其之间神经连接构成网状整体，可有效调节泪膜并分泌泪液。在泪液渗透压升高的情况下会使炎症级联反应被激活，泪液内释放大量炎症介质，直接损害眼表上皮细胞。而急性炎症会增加泪液总量反射性，且眨眼更加频繁。慢性炎症则会导致角膜神经感觉衰退且反射活动频率降低， 致使泪膜不稳定、蒸发量过大。相反，若泪膜长期处于异常状态也会引起炎性反应，而病理机制一般通过减少泪液内天然抗炎因子分泌量以及蛋白酶、致炎因子激活得以实现。

在炎症与免疫介质激活的情况下，结膜杯状细胞量会下降，功能也会随之削弱，黏蛋白实际分泌量同样下降[9-10]。 一旦炎症机制启动，结膜上皮细胞内的炎症活化标志物量会显著提高，特别是趋化因子、肿瘤坏死因子、白介素等，趋化因子与细胞因子可对炎性反应过程予以协调，同样可对输送免疫细胞至炎症部位的多功能因子加以调节。

2.2 细胞凋亡

细胞的凋亡是属于基本细胞生物学现象，且在不同细胞组织内的作用不同。通过细胞凋亡能够将多余或者是不需要的细胞去除，若细胞异常也可通过细胞凋亡予以去除。 根据相关医学研究报道表明，角膜内皮细胞、泪腺细胞、角膜上皮细胞与结膜上皮细胞凋亡同样是诱发干眼的主要原因[11-12]。 对于眼表细胞凋亡与脱落，或者是细胞异常增加，均会在凋亡期间受局部组织淋巴细胞约束，致使眼组织炎症反应显著加重，干眼表现也随之恶化。

2.3 性激素失调

雄激素可对机体免疫机制加以调节，而眼部属于性激素作用靶器官，其泪腺等形态发育以及分化分泌功能则被当做主要调控对象。 所以说，能够致使雄激素缺失的方式也可诱发干眼。但仅因雄激素缺失并不是诱发干眼的直接原因，仅仅是加重病情的因素。 在临床研究中发现，在雄激素水平降低亦或是炎症被激活、凋亡期间NF-КB 会对NOS2 基因表达进行诱导，增加一氧化氮释放量，直接损害泪腺组织与眼表上皮细胞，最终诱发干眼症[13-14]。而雄激素等性激素之间可在互相作用与转化的情况下对机体分泌产生影响，所以说，将雄激素浓度水平控制在最佳状态，可对泪液分泌功能进行合理化调节。但雌激素在干眼发病机制中所发挥的作用尚未得到证实。

3 诱发干眼因素研究

3.1 年龄与性别因素

干眼临床发病率会随年龄增长而增加，且泪液质量随之降低，实际生成的泪液量减少，蒸发量偏多。在研究大鼠泪膜后了解到，15 个月大鼠泪膜比5 个月大鼠泪膜要薄，也可说明年龄会影响干眼疾病发病率。

另外，干眼发病具有一定性别特点，特别是女性，患病率高于男性，特别是围绝经期女性[2,16]。 在我国，围绝经期女性干眼发病率接近90%，主要是和围绝经期女性机体内的性激素水平变化存在一定联系。根据相关研究发现，泪腺与睑板腺都有雌激素受体与雄激素受体。 围绝经期女性的雄激素水平会降低，致使睑板腺功能产生障碍， 而且泪膜内脂质成分显著下降，缩短了泪膜破裂的时间， 进而产生蒸发过强型干眼，甚至会使泪腺上皮细胞出现萎缩，且泪液实际分泌量下降，最终产生水液缺乏型干眼。 在眼表微环境发生变化后， 会使泪腺腺泡细胞受刺激而表达自身抗原，进而形成自身免疫炎症反应， 泪腺上皮细胞的凋亡、坏死程度加重，泪腺萎缩更严重，最终陷入恶性循环。对于围绝经期女性干眼患者而言，且泪液渗透压和性激素水平呈反比，究其原因，在雄激素减少的情况下，泪液实际分泌量也会随之下降，直接增加了泪液的渗透压[17-18]。

3.2 环境因素

国内外对于干眼类型划分的标准未形成一致认可，2020 年版干眼专家共识根据泪液主要成分或功能异常分为五种类型：黏蛋白异常型干眼、脂质异常型干眼、混合型干眼、泪液动力学异常型干眼、水液缺乏型干眼，而最常见的就是脂质异常型干眼。 环境因素会直接影响泪膜成分与泪液动力学的过程，尤其是泪液蒸发过程，影响程度较大。 若空调房间内部空气的湿度不高，泪液的蒸发速度就会随之加快。 根据相关研究可知，处于湿度为40%的恒定环境下，泪液平均蒸发率由0.056 μl/min 提高到0.17 μl/min[12]。 在长期使用视频终端的情况下，瞬目会减少，进而加快泪液的蒸发速度。临床对中度干眼症患者面对面交流状态下与视频终端交流状态下的瞬目频率进行研究了解到，后者瞬目频率明显下降。 在使用视屏终端半小时后测量，瞬目的频率仍有所下降。一般来讲，瞬目主要是在挤压睑板腺的同时使脂质排出量增加，以保证泪膜脂质层的厚度得到维持。通过对光学相干层析成像技术的运用对于眨眼影响泪液动力学的程度展开研究后可知， 在眨眼以后泪膜的厚度会显著增加，而眼睛张开状态下，泪膜厚度则会下降。 即便睑板腺功能没有障碍， 瞬目频率降低同样会减少泪腺脂质成分，进而表现出干眼症状。此外，环境污染也容易诱发干眼症，根据既有研究结果了解到，空气当中所含细颗粒物的浓度每立方米增加10 μg，泪液的渗透压就会下降10.9 mOsm/kg，且干眼症状的评分会随之增长8～12 分， 结膜杯状细胞所形成的黏蛋白5AC 量同样会降低。

4 干眼临床治疗进展

4.1 药物治疗

（1）泪液替代治疗。目前，人工泪液成为干眼临床治疗首选方法，纤维素及其衍生物为主要成分，其构成比重会对人工泪液黏度以及保留时间产生决定性影响[19-20]。人工泪液的完美性表现在和泪液的一致性，具体指的就是渗透压、pH 值、黏液蛋白成分与液体黏度等均需和泪液保持一致。 但同样要注意的是，人工泪液所需防腐剂不能损害结膜与眼角膜，且与限用物质标准吻合。 人工泪液可增强眼表湿度与润滑度，对比敏感度显著锐化， 使视神经与眼表获得所需营养，进一步提高视力水平。 若人工泪液中含有防腐剂成分，在频繁使用的情况下，患者眼表的炎性反应过大，必须及时停止使用，并以不含有防腐剂的人工泪液加以替代。 如果一般人工泪液治疗效果不明显，则需对患者血液进行抽取并制成血清替代。血清内的生物基团具有一定生理作用，特别是泪液同源性生长因子、IgG、补体与溶菌酶，抗感染的效果确切，而白蛋白抑制细胞的凋亡。 正是受同源性影响，使过敏反应与毒副作用明显减少，因而在理论上作为泪液替代品使用。

（2）抗炎药物治疗。 炎性反应同样属于干眼发病机制，所以国内外学者在疾病治疗研究中始终将重点集中于控制炎症因子方面。而常见抗炎类药物主要有四环素及衍生物、皮质类固醇、糖皮质类激素，主要的药理作用体现在以下几个方面：①抑制炎症细胞与趋化因子， 对前列腺素合成及黏附分子表达进行阻断，使淋巴细胞凋亡速度加快。 ②抗菌抗炎活性明显，对睑板腺功能障碍的治疗效果显著。特别是中重度干眼患者，糖皮质激素的疗效确切，但很容易产生毒副作用而影响机体的免疫功能，因而只能够短期使用或者是局部性使用。 非甾体类抗炎药物与环孢霉素A 是当前抗炎效果显著的一种药物。 20 世纪早期，环孢霉素A 即被作为抗真菌剂与免疫调节剂使用， 药理机制集中体现在对杯状细胞与泪腺细胞凋亡的阻断方面，使得淋巴细胞凋亡的速度加快，以达到对炎性反应抑制的目的。非甾体类抗炎药物则是对炎症介质生成加以抑制，实现眼表炎性反应的抑制目标[14]。 根据流行病学实验结果了解到，非甾体类抗炎药物的效果确切且不良反应不明显，治疗更安全。 但在临床使用中应当谨遵医嘱，一旦症状没有发生改善亦或是角膜上皮受损，需及时停止用药。

4.2 中医治疗

在中医理论中，干眼被诊断成阴津亏虚，所以临床治疗的重点应集中于滋阴、生津和明目。 而珍汤与杞菊地黄丸则是临床最常使用的中成药，在相关研究中，将杞菊地黄丸应用于干眼症治疗中发现，此药物可使患者泪膜稳定性明显提高，且角膜上皮异常性随之下降。 干眼患者采用八珍汤治疗后，使其泪液分泌被刺激，泪膜破裂的时间有所延长，使角膜荧光染色水平随之降低。

现阶段，临床治疗干眼患者中，针灸的应用十分常见。临床研究中，选择17 个穴位对此类患者实施治疗，疗效确切，一定程度上增加了泪液分泌量，而且泪膜破裂的时间随之延长。借用雷火灸疗方法可达到调和气血的目的，促进眼表血液循环，使疾病临床表现明显改善。

在此基础上，中药熏洗这一全新治疗手段也备受干眼患者的认可。 选用玄参、枸杞子、菊花、生地黄与麦冬五味药材合理配伍， 并使用高于80℃的开水浸泡，对泪腺等眼表部位进行熏蒸，效果显著。

4.3 手术治疗

如果中西药治疗效果不理想，亦或是对患者视力造成严重损害，尤其是重症干眼患者，需及时开展手术治疗， 而最常见的手术治疗方法就是封闭手术、人工泪液泵与泪小点栓子植入手术等。

5 干眼临床护理方法

5.1 用眼卫生指导

患者应保证眼部劳逸结合，尽量在用眼1 h 后休息15 min。在工作状态下也应当有意识增加眨眼的频率，在休息时多眺望绿色植物。另外，眼球应各个方向转动，增加泪液分泌量，有效缓解干眼程度。若长时间使用计算机，需保证眨眼的次数为15 次/min[15]。 眼保健操也可对眼肌功能得到调节，使其疲劳程度得以缓解，在干眼症状预防与缓解方面发挥着重要作用。

5.2 饮食指导

干眼患者的饮食要均衡， 不应出现偏食的情况，且尽量摄入容易消化的食物，像是鸡蛋、牛奶、瘦肉、鱼类和猪肝等。平时可多吃豆制食物与新鲜的蔬菜水果，使机体吸收的维生素A、维生素C、维生素B 与维生素E 含量达标，尽可能避免使用辛辣刺激性食物。

5.3 眼局部湿度护理

可选用硅胶眼罩与湿房镜，能够为患者提供相对密闭的环境，使其眼表部位，尤其是角膜暴露度降低，以达到泪液蒸发量减少的目的，对泪液加以保存。

5.4 热敷眼睑

热敷眼睑操作十分简单， 属于物理护理手段，可使睑板腺的生理功能得以优化，增强泪膜稳定性与眼部的舒适性，达到视功能改善的目的。通常，热敷的温度应控制在50～70℃，且每次热敷的时间在10～15 min。如果合理按摩眼睑也能够增强护理效果。

综上所述，干眼临床发病机制相对复杂，主要是在互为因果的多个因素作用下引起，仅采取单一治疗手段很难获得理想治疗效果。 临床治疗中，不仅要以整体角度对干眼患者不适感加以改善，同样要结合具体病因合理制定治疗方案，以增强临床治疗效果。