对1例自身免疫性脑炎伴癫痫持续状态并发肺部感染病例的用药情况分析

朱 雁，诸 慧

（上海交通大学医学院附属第九人民医院药剂科，上海 200011）

自身免疫性脑炎（Autoimmune Encephalitis，AE）是因免疫系统出现异常，将自身的中枢神经系统作为抗原进行攻击, 引起一系列免疫反应所致。该病主要的临床特点为急性或亚急性发作的认知功能障碍、癫痫等精神症状及行为障碍等[1]。AE 主要包括边缘叶脑炎综合征、抗N-甲基—D 天门冬氨酸受体脑炎、伴强直和肌阵挛的进行性脑脊髓炎及小脑性共济失调等[2-3]。多数AE 患者在发病的初始阶段可出现流感样症状，故其病情常被误诊为病毒性脑炎，可延误其治疗的时机，增加其残疾率和病死率。AE 伴癫痫持续状态并发肺部感染患者的病情危重、复杂。临床上在为此类患者制定用药方案时，应以同时控制其肺部感染和精神症状为主要原则。本文对1 例AE 伴癫痫持续状态并发肺部感染患者的用药情况分析如下。

1 病例资料

患者，女，26 岁，于1 周前出现发热的症状，体温最高达39℃，伴有头痛的症状，但无头晕、呕吐的症状。就近就诊后，其病情被诊断为上呼吸道感染。先后使用复方氨基比林、头孢丙烯、头孢吡肟及阿糖腺苷进行治疗。用药3 d 后，患者的体温恢复正常。今日下午，患者在单位突然摔倒，并出现意识丧失、四肢抽搐、小便失禁等症状，持续5 min 后缓解。患者被送至我院神经内科就诊。我院用安定对患者进行抢救后，其又发生2 次抽搐，且发作时伴有小便失禁的情况。为了得到进一步的诊治，患者在我院住院。入院后，患者嗜睡，其意识丧失，对其进行腰穿，抽取其脑脊液进行检验。对患者进行入院检查的结果显示，其体温为38.5℃，心率为80 次/min，血压为105/60 mmHg，白细胞计数为7.8×109/L，脑脊液氯化物为123 mmol/L，脑脊液蛋白为0.45 g/L，脑脊液糖为4.00 mmol/L，其脑脊液无色透明、无凝块。初步诊断其患有病毒性脑炎、继发性癫痫。对患者进行鼻饲及心电监护，让其口服左乙拉西坦、丙戊酸钠，为其静脉滴注阿昔洛韦、德巴金、甲强龙后，其症状缓解。住院3 d 后，患者出现发热的症状，其体温为38.8℃，并伴有抽搐的症状。对患者进行肺部CT 检查的结果显示其双肺下叶存在炎症，对其进行脑脊液抗体检验的结果均呈阳性（+）。对其进行头颅CT 检查的结果显示，其右侧颞叶有低密度影。对其进行头颅MRI 检查的结果显示，其右侧大脑深部有异常信号，其病情被确诊为自身免疫性病毒性脑炎、继发性癫痫、肺部感染。加用静脉注射用人免疫球蛋白、罗氏芬、赛典、甘露醇对患者进行静脉滴注治疗，并将其转入重症监护病房进行治疗。用药2 d 后，患者的体温为38.2℃，对其进行心电监护的结果显示，其心率为130 次/min，其神志不清，其白细胞计数在10.8×109/L ～15.7×109/L 之间波动，其嗜中性分叶核细胞值在76.2% ～83.1% 之间，嗜中性粒细胞计数为8.3 ～13.1×109/L。经内科会诊，将患者用药方案中的罗氏芬改为万古霉素，并为其静脉滴注美罗培南、肌内注射苯巴比妥、让其口服威凡，同时为其下达病危通知书。用药3 d 后复查，患者的白细胞计数为8.4×109/L，嗜中性分叶核细胞值为76.4%，嗜中性粒细胞计数为6.4×109/L。用药5 d 后，患者的白细胞计数为2.7×109/L，淋巴细胞计数为0.5×109/L，嗜酸性粒细胞计数为0.01×109/L，其肝功能出现异常。对患者的用药方案进行调整，为其停用稳可信、美平，加用天晴甘美、阿拓莫兰。继续治疗3 d 后，患者的体温为36.7℃，白细胞计数为4.2×109/L，淋巴细胞比率为19.6%，红细胞计数为3.2×1012/L，单核细胞为10.6%。患者的生命体征平稳。入院第26 d，患者的体温为37.3℃，其抽搐的症状未发作，其颈部柔软，其白细胞计数为4.2×109/L，红细胞计数为2.9×1012/L，其肝功能相关的指标恢复正常。为患者停用甲强龙，继续用美卓乐、威凡对其进行治疗，并继续为其静脉滴注天晴甘美、阿拓莫兰。将患者转入普通病房治疗7 d 后，其康复出院。

2 用药情况分析

2.1 及时调整患者用药方案中的抗感染药物

在患者入院后，对其病情进行初始诊断的结果为病毒性脑炎继发癫痫。对其进行对症治疗后，其出现严重的肺部感染合并癫痫持续发作，遂将其转入重症监护病房进行治疗，并确诊其病情为自身免疫性病毒性脑炎。根据对患者进行影像学检查和血象检查的结果，分析其在入院前有流感病史。患者的体温在38℃～39℃之间波动，其白细胞计数在10.8×109/L ～15.7×109/L 之间波动。入院初期，为患者静脉滴注2 g 的头孢曲松钠+240 mg 的甲强龙。用药后，患者血象相关的指标持续上升。对其进行CT 检查的结果显示，其双肺发生炎症反应的程度加重，考虑其因接受大剂量的激素冲击治疗而诱发肺部霉菌感染。将患者用药方案中的甲强龙调整为120 mg 、威凡调整为0.2 g，停用头孢曲松钠，改用1 g 的美罗培南、0.5 g 的万古霉素对其进行静脉滴注。万古霉素是一种特殊的抗菌药物，对人体组织具有强烈的刺激性。在为患者静脉滴注该药时，药物的浓度不宜过高、滴速不能过快，需将每次进行静脉滴注的时间控制在1 h 以上，尽量避免药液外漏的发生，并预防其发生红人综合征、血栓性静脉炎等不良反应。万古霉素在人体内经肾小球滤过排出，应避免将其与其他的肾毒性药物联合使用。同时，为了使万古霉素达到有效的浓度，确保其疗效，用药期间应对患者进行血药浓度的监测，并密切关注其肝、肾功能及血常规相关指标的变化情况[4]。用药期间，医生应在为患者使用3 ～4 个剂量的万古霉素后，监测其谷浓度，将其谷浓度维持在有效血药浓度（15 ～20µg/mL）的范围内。另外，应将患者用药方案中的抗革兰阴性菌药物改为美罗培南。美罗培南的结构特点为C2 位代以碱性弱的二甲基氨基甲酰吡咯烷侧链。这一特点可减轻该药的中枢神经毒性，并可使其抗菌作用更好地覆盖一些常用菌，特别是耐药的革兰阴性菌。在调整治疗方案3 d 后，患者的病情好转，其白细胞计数为8.4×109/L，嗜中性分叶核细胞值为76.4%，嗜中性粒细胞计数为6.4×109/L，其肺部影像学检查结果趋于正常，故对其进行维持治疗。用药5 d 后，患者的血细胞计数降低，其白细胞计数为2.7×109/L，淋巴细胞值为17.2%，红细胞计数为3.2×1012/L，天门冬氨酸氨基转移酶为155 U/L，血清丙氨酸氨基转移酶为75 U/L。考虑患者因使用抗感染药物引发药物性肝损伤。根据对患者进行影像学检查和血象检查的结果分析，其炎症病变得到有效的控制。药师建议停用患者用药方案中的万古霉素、美罗培南，改用头孢地尼胶囊（口服）对其进行治疗，并用0.1 g 的异甘草酸镁和2.4 g 的还原型谷胱甘肽对其进行护肝治疗（进行静脉滴注）。用药后，复查患者的生化指标，其肝功能相关的指标均明显下降。

2.2 选择适当的药物对患者进行对症治疗

患者发生AE 且处于癫痫持续状态，应重点治疗其癫痫。在本次研究中，我院主要使用丙戊酸钠、左乙拉西坦等广谱抗癫痫药物控制患者癫痫的症状。奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英钠均可单独治疗全面性强直阵挛发作。但临床上在进行抗癫痫治疗时，多联用多种具有不同作用机制的药物，以避免患者出现不良反应或肝药酶诱导效应[5]。左乙拉西坦属于乙酰吡咯烷类化合物，其血浆蛋白结合率较低，不经肝脏代谢，副作用少。丙戊酸钠是通过影响γ- 氨基丁酸（GABA）的合成或代谢来增强对GABA 的抑制作用。这一过程不增加该药自身的降解作用，也不增加其他药物的降解作用。选用左乙拉西坦联合丙戊酸钠治疗癫痫的方案合理。不过，丙戊酸钠具有严重的肝损害性，用药前需对患者进行肝功能检测。治疗期间，患者持续发作烦躁不安、抽搐的症状，提示其癫痫症状的控制效果不佳。药师考虑，其原因为患者用药方案中的美罗培南与丙戊酸钠具有相互作用。美罗培南可降低丙戊酸钠的血药浓度。但这两种药物的相互作用不能通过改变丙戊酸钠的剂量来缓解，以免影响抗癫痫治疗的效果[6]。患者出现肝功能异常后，药师建议将其用药方案中的丙戊酸钠更换为奥卡西平，并联合左乙拉西坦控制其癫痫的症状。奥卡西平属于电压依赖性钠离子通道阻滞剂，无肝酶诱导作用。在调整抗癫痫治疗的方案后，患者抽搐的症状缓解，其癫痫症状的控制效果理想。在对AE 患者进行治疗时，还应选择合理的抗病毒药物对其进行控制病毒感染的治疗。可首选糖皮质激素，还可联用静脉注射用人免疫球蛋白与糖皮质激素对患者进行抗病毒治疗。AE 大多为亚急性发作，抗NMDA 抗体、抗VGKC 抗体主要在鞘内合成，故该病患者的脑脊液与血清中均存在自身免疫抗体。免疫球蛋白不仅可降低患者鞘内抗体的水平，还可有效清除其体内的自身免疫性抗体，改善其相关的临床表现[7-8]。静脉注射用人免疫球蛋白中含有多价抗原特异性IgG 抗体，其中的抗链球菌致热性外毒素和抗葡萄球菌肠毒素抗体可直接中和毒素，降低血药的浓度，发挥抗病毒、抗细菌感染及免疫调节的作用，从而可提高机体的抗感染能力。在本次研究中，患者合并有肺部感染，其病情危重，故药师建议使用第二种方案（静脉滴注240 mg 的甲强龙+20 g 的静脉注射用人免疫球蛋白）对其进行治疗。治疗后，因患者肺部感染的病情加重（考虑由接受大剂量的激素冲击治疗诱发肺部霉菌感染），将其用药量调整为120 mg 的甲强龙+20 g 的静脉注射用人免疫球蛋白（静脉滴注）。

3 小结

AE 最初的临床表现与病毒性脑炎相似。但当患者出现明显的精神异常、四肢抽搐等自主神经症状时，应高度警惕其发生AE 的可能。在本次研究中，我院对患者的病情进行正确的诊断后，及时对其进行抗病毒、免疫调节和个体化治疗，并在其肺部感染的症状加重时，及时调整其抗感染治疗的方案。由此可见，临床药师在对AE 患者进行药学监护时，应明确其治疗的方案，在其同时应用激素、抗病毒药物、抗感染药物及其他多种对症治疗药物时，及时对其进行用药监测，以减少其不良反应的发生，保障其用药的安全性和有效性。