临床研究项目伦理审查中的知情同意问题*

廖绮霞 赖永洪 刘俊荣

临床研究涉及受试者的生命权、健康权、身体权、隐私权、治疗权、补偿权等，而尊重和维护这些权益的重要方式就是取得受试者的知情同意，这也是受试者最基础、最核心的权利[1]。但由于研究者对知情同意问题的认识、执行与伦理委员会的监管程度不同等，导致在伦理审查实践中知情同意内容与执行仍存在诸多问题。本文拟结合我国立法实践的变化，对临床研究项目伦理审查中的知情同意问题加以探讨，为临床研究项目的伦理审查提供参考。

1 我国受试者知情同意问题的立法调整

1.1 关于知情同意内容的调整

第一，对“说明”提出更高要求。《民法典》(2021年1月1日施行)第一千二百一十九条从“说明”修改为“具体说明”。“具体说明”不仅意味着知情同意的履行需要用书面文字告知受试者，还必须将需要告知的内容详细地向受试者进行逐项的解释，而不能笼统地、模糊地说明即可，这对知情同意过程中的告知提出了更高的要求。

第二，新增医疗费用的告知。《基本医疗卫生与健康促进法》(简称《卫健法》)(2020年6月1日施行)，作为我国首部基本的卫生健康法律，第三十二条将医疗费用作为告知内容明确列出，而在此前的《医疗事故处理条例》《侵权责任法》等法律法规中对此均无此明确要求，突显了对医疗费用告知的重视。

第三，明确补偿信息的内容。《药物临床试验质量管理规范》(2020年7月1日施行)第十二条明确向受试者告知补偿信息的内容，应包括补偿方式、数额和计划。例如，补偿的方式为现金补偿、实物补偿或是其他方式；补偿数额即具体的金额，以及该金额是为税前数额还是税后数额；补偿的计划包括：补偿的条件、具体补偿的次数与每次补偿的数额，补偿作出的时间节点等内容。

第四，规范剩余样本的处理。《药物临床试验质量管理规范》第三十七条规定，要求剩余样本需严格按照伦理审查通过的试验方案与知情同意内容进行，不能随意扩大试验范围；对于剩余样本的利用与处理，需严格按照知情同意书的保存时间、保密要求与共享条件等进行操作，不能随意利用或不按时保存。

1.2 关于知情同意方式的调整

第一，对常规诊疗的同意方式提出更高要求。《卫健法》第三十二条中同意方式的改变：同意的表达方式不再限于签字，也可以采取其他有效的表达方式。签署知情同意书并不是意味着有效的同意，受试者的同意应以医务人员或研究者的“说明”为基础。《民法典》第一千二百一十九条将“同意”修改为“明确同意”。“明确”是指清晰明白而确定不移，说明受试者作出同意参加研究的决定是确定不移的，那就需要一定的证据进行支撑，表明受试者确认同意自愿参加研究的态度。

第二，对于临床试验强调“书面同意”。《民法典》第一千零八条：“为研制新药、医疗器械或者发展新的预防和治疗方法，需要进行临床试验的，应当依法经相关主管部门批准并经伦理委员会审查同意，向受试者或者受试者的监护人告知试验目的、用途和可能产生的风险等详细情况，并经其书面同意。”对于新药、医疗器械等的告知要求与常规医疗明确不同。在临床试验中的新药、医疗器械等，其疗效与安全性尚待进一步确认，因此更强调的是“书面同意”，而非口头同意加上过程记录。

1.3 关于知情同意时限的调整

突出告知的及时性要求。《卫健法》第三十二条强调“需要实施手术、特殊检查、特殊治疗的，医疗卫生人员应当及时向患者说明医疗风险、替代医疗方案等情况，并取得其同意”。该规定尽管是就临床治疗而言的，但对临床试验同样适用。“及时向患者说明”要求医务人员或研究者对于医疗风险、替代医疗方案的告知，既不能拖延至试验进行的过程告知，也不能事后告知，而应当在事前给予适时的告知。

1.4 关于知情同意代理的调整

对于无行为能力、限制行为能力的受试者，《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》第三十四条明确，应获得其监护人或法定代理人的书面知情同意。《药物临床试验质量管理规范》第二十三条(十)则规定，应取得监护人的书面知情同意。将“监护人或法定代理人”统一改为“监护人”，与《民法典》中的定义保持一致，这更有助于保护无行为能力人和限制行为能力人的权益。

以上规定的变化，强调临床研究的合法合规，对知情同意的要求越来越明确、具体，对受试者权益和安全的保护越来越重视，也对伦理委员会整体提出了更高的要求。

2 伦理审查实践中临床研究项目知情同意存在的问题

本文通过对广州某三甲医院2015年～2019年临床研究项目的资料分析，发现临床研究项目的知情同意中普遍存在以下问题。

2.1 告知不充分

《卫健法》《民法典》《侵权责任法》《药物临床试验质量管理规范》等多部法律法规均提及告知的相关内容，可见这一问题的重要性。但在临床研究项目的伦理审查过程中发现，对样本采集信息、受益、医疗风险、补偿等重要事项的具体说明还存在诸多问题。

2.1.1 受益表达不正确

第一，因研究者对受益理解有误，导致所描述的内容非受益的信息。例如，将免费提供的药物或部分减免的项目，作为受益的内容。第二，受益内容的表述不够客观。例如，运用“肯定能治好”等表述，夸大某项目的疗效。此等表述存在诱导受试者入组的嫌疑，违反了《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》第八条规定的“尊重和保障受试者是否参加研究的自主决定权，严格履行知情同意程序，防止使用欺骗、利诱、胁迫等手段使受试者同意参加研究”，以及《药物临床试验质量管理规范》第二十三条规定的“研究人员不得采用强迫、利诱等不正当的方式影响受试者参加或者继续临床试验”。

2.1.2 风险表述不准确

第一，风险表述不正确。例如，某项目有抽血等操作，但在风险中表述为“无风险”，同时也未明确为常规检查剩余血液还是额外抽血。《药物临床试验质量管理规范》第三十一条明确：“临床试验关键环节和数据的风险，应当从两个层面考虑：系统层面，如设施设备、标准操作规程、计算机化系统、人员、供应商；临床试验层面，如试验药物、试验设计、数据收集和记录、知情同意过程。”临床试验风险还需从临床试验层面进行考虑，因此，要正确区分常规诊疗风险与临床试验风险，并做好充分的风险评估工作。对于常规检查剩余血液，不应将常规检查的抽血风险当作试验本身的风险，但其风险的告知也不应写“无”，当项目的风险不大于常规诊疗的风险时，可表述为“不超过常规诊疗的额外风险”或“不超过常规检查的额外风险”。对于额外抽血，需明确多抽血的量以及告知是否会增加受试者的风险。第二，风险描述过于简单，例如，某项目提及肝穿风险为“存在穿刺点出血的风险”，而对其可能引起的局部血肿、穿刺伤口感染等其他风险则没有告知。在临床工作中，医生/研究者有这样一个误区：在临床诊疗告知中常常夸大风险，认为只要将风险告知了患者，即使患者伤害由技术原因造成，风险告知且患者同意后医务人员就可以不承担责任，从而夸大风险；而在临床试验告知中却隐瞒或缩小风险，认为不告知或缩小风险，受试者更愿意参加此临床试验，如实告知风险尤其可能发生的较大风险，可能会影响受试者的参加意愿，从而不愿告知真实的风险。其实，这两种做法都是错误的。 知情同意并不是医务人员或研究者规避风险的手段，医务人员或研究者是否要承担责任关键要看其有无过错，而不仅仅是有无知情风险。第三，对于可能涉及的风险，没有补充说明风险的处置措施。如缺乏风险的预防措施或发生此风险的应对措施，当风险真正到来之际，就会影响受试者的救治，严重者还将危及受试者的生命安全。风险告知并不是目的，目的是在告知风险后尊重患者自愿参与的权利，并做好风险的防控，制定周密的风险防控措施。

2.1.3 补偿告知不到位

第一，补偿标准不合适。没有根据项目受益与风险的评估，制定相应的补偿标准。一是补偿标准过低。例如，某知情同意书中提及“给予5元的补偿”，补偿标准过低。再如，对于一些侵入性的操作，没有给予任何的补偿。二是补偿标准过高。例如，某项目为了使更多受试者入组，一次抽取5ml～10ml的血液给予800元的补偿。在临床研究中，如补偿标准制定不合适，对风险高的项目制定低补偿标准，违反了医学伦理学中的公正原则，或对风险低的项目制定高补偿标准，有诱导受试者入组的嫌疑。第二，补偿方式不明确。例如，没有写清楚补偿的方式是现金还是实物。第三，补偿金额不明确。例如，某项目为现金补偿，但没有明确补偿的金额是税前还是税后的金额。第四，补偿计划不清晰。例如，某项目具有多次检查项目，但没有明确列明补偿是每次访视时作出补偿还是全部访视后一起作出补偿等。在临床试验中，如没有明确列出补偿的方式、数额与补偿计划，则违反了《药物临床试验质量管理规范》的相关规定。

2.1.4 赔偿责任不明确

第一，赔偿主体、内容与方式不明确。例如，在知情同意书提及“对于研究本身带来的身体伤害，承诺给予适当的赔偿”。其中，赔偿主体不明确；“适当”一词没有明确的范围界定，是根据协商确定“适当”还是依据法律法规确定“适当”。保护受试者是研究者的责任之一，如赔偿主体、内容与方式不明确，当发生损害时，就无法保障受试者的合法权益。第二，没有明确告知受试者在受到损害时，可获得免费治疗和赔偿。《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》第十八条明确：“受试者参加研究受到损害时，应当得到及时、免费治疗，并依据法律法规及双方约定得到赔偿。”因此，不告知不等于申办者或研究机构可以不履行这项义务，更不等于可以侵犯受试者的这项权利。

2.1.5 替代方案不清晰

没有告知受试者可替代的医疗方案，或告知事项不清晰，例如，没有告知受试者常规的治疗措施及其效果、相应的风险、有无基础治疗、对受试者本人的治疗有何影响等。《卫健法》《民法典》《侵权责任法》等多部法律均提及替代方案的告知，如不向受试者告知替代方案，这不仅侵犯了受试者知情的权利，而且侵犯了其选择的权利，使得受试者不能掌握相应的信息，从而作出符合自身利益的决定。

2.1.6 医疗费用告知不足

医疗费用告知不明确或不清晰。一是知情同意书中没有明确免费与收费的具体项目。例如，在研究方案里提及“按压”操作，但在知情同意书中没有提及“按压是否需要另外收费”。二是对于免费的项目，没有明确免费的次数；对于收费项目，没有列出具体的收费金额。对于减免的项目，没有列出具体减免的项目、减免的金额与次数。例如，某项目在研究方案中提及该疾病有四种不同药物治疗的组合疗法，每组涉及的医疗费用不同，但在知情同意中并未提及不同组合疗法的费用。这与《卫健法》规定的公民享有医疗费用的知情同意权相悖，侵犯了受试者对医疗费用的知情权，也影响了受试者是否参与该研究的决定权。

2.1.7 缺乏剩余样本利用与处理的告知

第一，没有做好剩余样本处理的告知工作。例如，没有告知受试者剩余精液或剩余血液的处理方法。这侵犯了受试者的知情权，因部分受试者同意参加该临床研究，但可能不同意其剩余样本的二次利用。第二，没有做好检测结果的告知工作。例如，没有告知受试者检测结果是否告知以及相应的告知方式。检测结果的不良信息可能对受试者产生不好的影响，因此，基于保护性医疗的考虑，应做好检测结果是否告知的知情同意工作。第三，没有做好第三方检测的告知工作。例如，将剩余样本转移到第三方进行检测时，才发现没有做好知情同意工作，侵犯了受试者的知情同意权。

2.2 明确同意执行不到位

部分受试者虽已签署书面知情同意书，但可能对临床研究项目内容不完全理解。在一份对新疆某三甲医院的调查中，26.83%的患者对知情同意书内部不理解，33.14%的患者对知情同意书内容一知半解[2]。究其原因，一方面是没有运用通俗易懂的语言，例如，采用英文专业术语，没有相应的中文翻译，导致受试者不清楚所做的检查项目。另一方面是没有足够的时间做好知情同意的过程，甚至仅提供知情同意书给受试者自行阅读，没有做好相应的解释工作。

部分临床研究仅口头知情同意，没有书面的知情同意书。例如，某临床研究项目在回顾性分析时，仅采用电话知情同意，没有书面的知情同意书或过程记录与证明材料，不符合伦理要求。

2.3 知情告知不及时

《卫健法》强调告知的时限需要“及时”，但在伦理审查与实际操作中存在两个薄弱的环节。

一方面，部分研究者研究的伦理意识薄弱。例如，夸大受益、淡化风险。再如，在提交伦理审查时才发现没有做好知情同意工作，此时项目已即将完成，再补充做知情同意，达不到“及时”性的要求，说明研究者不重视知情同意的落实。研究者的不重视，甚至侵犯受试者知情同意权，导致医疗纠纷发生[3]。

另一方面是缺乏监管。第一，缺乏伦理委员会的监管。保护受试者的合法权益是伦理委员会的职责之一，如伦理委员会监管不到位，缺乏对临床研究项目的跟踪审查，则会导致部分项目只在开始时做了知情同意书样本，但在实际操作中并未履行知情同意工作；或只是签署知情同意书，但并未履行知情同意的过程。第二，缺乏学术期刊、政府部门的监管。部分临床研究项目在论文发表或结题时，并不需提供伦理结题审查证明，也不需提供已签署的知情同意书进行验收，所以无法核实是否已履行知情同意工作。第三，信息化建设不完善。现有的信息系统平台并未要求研究者及时提交相应的知情同意文件与伦理审查的情况，导致缺乏公开透明的渠道监管“及时”性的要求。

3 思考与建议

3.1 细化告知说明事项，切实维护受试者的知情权

知情同意的履行首先体现的是对受试者自主权利的尊重，这就要求尊重患者知情同意和选择权利。根据《卫健法》《侵权责任法》《民法典》等法律的要求，细化告知说明的内容，对于做好知情同意工作起到重要的作用。一是客观明确表述受益内容。例如，当效果不确定时，建议用可能、或可能有效、或也可能无效的表述。二是准确告知相应风险。不能认为不存在伤害的风险，就不告知受试者；也不能夸大风险，作为研究者的自我保护措施。三是制定适宜的补偿标准，明确补偿方式、金额、补偿计划与赔偿责任。例如，在某临床试验中，申办者为受试者购买了保险，但在出现损害时，受试者才发现无法落实赔偿。原因是保险公司与申办者相互推诿，无法履行赔偿责任。四是重视替代方案与医疗费用的告知。例如，在某医疗纠纷案件中，医生告知患者医疗费用为5万，但患者结账时发现医疗费用为6万，引发纠纷。调查后发现，在该科的治疗费用确实是5万，但后续康复的费用为1万。因此，对医疗费用的告知应以做好充分的评估为前提。五是切实履行剩余样本的告知。如有身份标识的，应切实履行知情同意工作；如无身份标识的，并符合免除知情同意要求的，可根据《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》提出免知情同意申请，由伦理委员会进行审批。此外，为支持医学研究工作，也有部分研究者考虑采用泛知情同意，以便在临床研究时做好剩余样本的知情同意工作。当然，对于此泛知情同意，应在知情同意书中设有不同意、弃权等让受试者选择的权利，从而保障其合法权益。

3.2 多项举措保障受试者真正理解，确保明确同意

受试者的“知情同意权包括知情权、选择权、同意权和拒绝权”[4]。受试者除了知情同意外，还有表示不同意或拒绝知情的权利。知情不同意包括：全部不同意或部分不同意；患者同意家属不同意或家属同意患者不同意；诊疗起始阶段同意而后续阶段不同意[5]。目前绝大多数医患纠纷是患者认为医方对其知情同意权的可能侵害导致的[6]。因此，在履行知情同意的过程中，除了“知情”外，还需做好“同意”工作，而“同意”的前提是要了解受试者是否真的理解或明白。首先，关注整个知情同意的履行过程，是否按照法律法规要求履行说明义务。安排一个相对独立的环境，不受外界打扰，以便做好知情同意工作。保证足够的时间与受试者进行告知，在此过程中要注意受试者获得信息时的语言与非语言反应，避免误解。对于受试者表示不理解的信息，需采用多种方式解释清楚，例如，运用图谱加以解释，并确保对方理解。其次，在与受试者交流的过程中，应注意是否用通俗易懂的语言、告知是否清楚、有无告知可替代医疗方案及医疗费用等重要信息。最后，关注告知后受试者的反应，并核实受试者是否真的理解。例如，采用核对的方式，以核实受试者对整个告知内容是否真正理解。

《卫健法》《民法典》均提及“取得同意”“明确同意”等内容，但“口头同意”没有文件证明留存，在出现医疗纠纷时，无法取证，因此，必须增加相应的过程记录与证明材料。对于临床试验项目，在履行知情同意权时，还需严格执行《药物临床试验质量管理规范》的要求，落实知情同意书的签署，做好相应的记录。同时，可视情况增加录音、录像、见证人等多种方式证实受试者是在对整个告知内容完全理解的基础上所作出的明确态度，留取同意的证据。

3.3 提升研究者意识，强化监管责任

首先，端正研究者研究的伦理意识。研究者通过知情同意等保护受试者，但研究者不能认为不存在伤害就不告知受试者，也不能将知情同意作为研究者自我保护、推卸责任的借口。例如，认为没有伤害就不需经过知情同意，直接使用受试者以往的医疗记录。或者认为知情同意书已全部罗列风险与不适等内容，就没有责任。其次，根据法律法规的相关要求，结合实际案例，开展知情同意的培训与考核。培训的重点是提升研究者对知情同意内容、获取过程以及免知情同意的情形等内容的认识。通过现场教学、网络宣教、微信推送等多渠道培训方式，切实提升研究者的伦理意识，从而自觉做好各项目的知情同意工作。

《卫健法》第八十六条指出：“国家建立健全机构自治、行业自律、政府监管、社会监督相结合的医疗卫生综合监督管理体系。”因此，在管理中加大监管力度，强化监管职能，才能切实保障受试者的知情同意权得到有效落实。第一，强化医疗机构的内部监管责任。例如，强化立项部门与伦理委员会的监管责任。立项部门做好立项审查、过程监督等工作；伦理委员会做好临床研究项目的伦理跟踪审查与结题审查工作。第二，强化学术期刊、政府部门的监管责任。学术期刊不仅需关注论文基金项目的伦理审查意见，而且要关注伦理审查意见落款日期，了解其是否及时做伦理审查；同时还需分类要求部分项目提供已签署的知情同意书。对于申报课题的临床研究项目，在结题时除做好科学性把关外，还需做好知情同意是否落实等伦理方面的把关，从政府层面规范相应指引，明确在项目结题时需提供伦理结题审查意见。第三，加强信息化建设。通过医学研究登记信息系统、药物临床试验登记与信息公示平台等信息平台，使伦理审查相关信息透明化，研究者在项目前、中、后期各阶段，自行在医学研究登记信息系统提交知情同意文件与伦理审查情况进行登记，更好地督促研究者做好知情同意工作。