结直肠癌肝转移转化治疗进展

张宜利，李巍

吉林大学中日联谊医院肝胆胰外科，吉林 长春 130033

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是腹部常见的恶性肿瘤之一，据WHO 2020年发布的全球最新癌症报告，CRC占恶性肿瘤总发病率的10%，居全球第3位，死亡率占癌症致死总数的9.4%，居第2位[1]。CRC血行转移最常见的靶器官是肝脏，CRC病人中同时性肝转移的比例为15%～25%，异时性肝转移的比例也为15%～25%， 结直肠癌肝转移(colorectal liver metastases，CRLM)是影响CRC病人预后的主要原因[2]。在初诊的CRLM病人肝转移灶中仅10%～20%可达到根治性切除，另外80%～90%肝转移灶无法切除的病人中，有15%～30%经过转化治疗后重新达到可切除或无疾病证据状态[2]。目前，手术切除肝转移病灶仍是改善CRLM预后的关键[3]。因此， 通过转化治疗将初始不可切除的CRLM 转化为可切除， 对提高CRC病人的总体生存率(overall survival，OS)和改善预后具有重要的临床意义。

一、CRLM的分类

CRLM的分类各国尚不完全统一，临床上普遍交叉采用。2019年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南根据肝转移病灶的可切除性将CRLM 分为以下三类：肝转移病灶初始可切除、潜在可切除和不可切除[4]。前者在排除相关手术禁忌证后手术治疗，而后二者则适合给予转化治疗，以期创造手术切除机会。而中国2020年最新发布的CRLM诊断和综合治疗指南则根据肝转移的确诊时间将CRLM分为同时性和异时性肝转移两大类[2]。2016年欧洲肿瘤学会(ESMO)[5]指南根据肿瘤转移数目及器官数目将 CRLM 分成寡转移和广泛转移两类。寡转移是指介于局部转移与广泛转移的中间状态，肿瘤的生物侵袭性较温和，总体转移数量≤5个病灶且转移部位≤2个，强调的是在系统治疗的基础上结合局部毁损性治疗。寡转移灶的治疗目标是无疾病证据状态。相应地，将总体转移数量>5个病灶或转移部位>2个定义为广泛转移，广泛转移则以全身治疗为主，治疗目标是疾病控制的最大化。

二、转化治疗的概念及标准

Bismuth等[6]于1996年首先提出转化治疗的概念。他们以奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸钙三药联合方案为330例初始不可切除的CRLM 病人进行转化治疗， 转化为可切除的病人的比例达到16% (53例)， 5年生存率达40%。随着对肿瘤认识的不断深入，转化治疗的范畴也更广泛， 针对适合转化治疗的病人，通常可以使用包括联合化疗、靶向治疗、介入、射频消融(RFA)、放射治疗等多种治疗措施， 以期获得手术切除的机会[7]。转化治疗及新辅助治疗均属于术前治疗范畴， 二者既有交叉，又各有侧重。新辅助治疗针对的是初始可切除的CRC和CRLM病人，目的是通过术前治疗以达到更好的手术切除率、术后生存率以及减少术后并发症的发生。而转化治疗针对的则是初始不可切除但是具有可切除潜力的CRLM病人，目的是使肿瘤降期扭转当前不良疾病状态以获得手术切除的机会并最大程度地保留周围正常组织，从而提高疾病控制率及总体生存率[8]。

近年来虽然结直肠癌肝转移病灶手术时机的标准一直在变化，但主要围绕以下三点来判断：(1)CRC原发灶能够或已经根治性切除；(2)肝转移灶可完全(R0)切除， 且保留足够的功能性肝组织(肝脏残留体积≥30%)；(3)病人全身状况允许， 没有不可切除或毁损的肝外转移病变， 或仅为肺部结节性病灶， 但不影响肝转移灶切除决策的病人[2]。随着外科手术技术的进步，在CRLM病人中将肝转移病灶切缘不足1 cm、可切除的肝门淋巴结转移和肝外转移病灶等也纳入了适宜手术切除的范畴。CRLM病人手术时机的选择已不单单由肝转移灶的大小、数目、部位等单一因素决定[9]。

三、转化治疗的策略与方法

大约80%的CRLM病人肝转移灶在初诊时已无法手术切除，经过转化治疗后有15%～30%可以重新获得手术切除的机会[2]。目前，临床上应用的实现转化治疗的方法有多种，包括系统化疗、靶向治疗、肝动脉灌注化疗、局部消融、放射治疗、门静脉栓塞(PVE)和联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术(ALPPS)等。这些治疗方法和策略的选择因人而异，仍处于探索中，还没有达成一个最佳转化治疗方案的共识，多为全身治疗与局部治疗联合为佳。

(一)全身化疗及靶向治疗

研究表明CRC对全身化疗较敏感，达到一定的降期效果，是目前实现转化治疗的最主要手段。化疗联合靶向治疗能够实现更高的手术转化率和疾病控制率及OS等。LiverMetSurvey 数据库统计了3 536例初始不可切除CRLM病人，经过转化治疗后手术切除病人的5年和10年OS都分别得到了大幅度提高，虽然与初始可切除病人的5年OS(45%)和10年OS(27%)相比仍有差距，但较未能手术病人的5年和10年OS都显著提高(32%比9%、19%比0)[10]。因此初始不可切除的CRLM病人降期治疗是实现转化治疗的关键，可显著提高CRLM病人的生存时间和疗效。

目前临床上常用的化疗方案有FOLFOX(奥沙利铂+氟尿嘧啶)、FOLFIRI(伊立替康+氟尿嘧啶)和FOLFOXIRI(奥沙利铂+伊立替康+氟尿嘧啶)三种。诸多研究表明FOLFOX和FOLFIRI两个方案的转化率相当，均可使20%左右初始不可切除CRLM病灶转化为可切除，5年无病生存率为30%～40%[11]。FOLFOXIRI三药联合方案明显优于FOLFOX和FOLFIRI两药方案，FOLFOXIRI三药方案联合抗血管内皮生长因子(VEGF)靶向药贝伐珠单抗的疗效更加显著，总体肿瘤应答率在80%以上， 中位无进展生存期(PFS)达18.6个月，手术转化率达61%，其中R0切除率为49%[12]。Masi[13]和Loupakis等[14]研究结果显示，对于初始无法切除的CRLM病人，FOLFIRI方案治疗的客观有效率(objective response rate，ORR)为34%，FOLFOXIRI三药联合方案的ORR为60%，而 FOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗可将ORR进一步提高至77%，同时将R0切除率也提高至26%。其中，仅肝转移病人的R0切除率更高达40%。 Gianluca等[15]在889例使用FOLFOXIRI方案联合贝伐珠单抗病人中进行的统计分析显示，ORR为69%，手术转化率为39.1%，R0手术转化率达到28.1%。在6个有数据的试验中，中位合并OS为30.2个月，在9个有数据的试验中，PFS为12.4个月。另有CRYSTAL和OPUS临床研究显示，FOLFIRI和FOLFOX标准化疗联合抗内皮生长因子受体(EGFR)西妥昔单抗或帕尼单抗显著提高CRLM的ORR和转化切除率，R0切除率可高达60%[16]。最近我国学者的一项针对初始不可切除BRAF和RAS野生型CRLM病人的二期多中心临床试验(FOCULM)，结果进一步证明西妥昔单抗联合mFOLFOXIRI转化治疗显著提高了ORR、PFS和OS。与单纯化疗组相比，联合西妥昔单抗组的ORR、转化切除率、R0切除率显著改善，分别为95.5%比76.5%、55.2%比29.4%、和35.8%比10.4%[17]。可见，三药化疗联合抗VEGF或EGFR靶向治疗对CRLM的疗效明显优于单纯化疗，FOLFOXIRI三药联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗方案为目前CRLM转化治疗的最佳优选方案。

但是，不是所有的CRLM病人都对靶向治疗获益，其取决于CRC的基因特征和原发部位。RAS基因检测有助于靶向治疗的选择和预后判断。目前，基因检测已经逐渐成为CRLM病人的常规项目，与靶向药物的选择密切相关。多项临床试验证明化疗联合抗EGFR靶向治疗对RAS野生型CRLM病人比RAS突变CRLM病人有较高的应答率[18]，RAS野生型CRLM病人对抗EGFR和VEGF靶向药敏感，而RAS突变的原发于右半结肠的CRLM病人对化疗联合抗VEGF靶向治疗效果较好[19-21]。我国最近的一项针对KRAS突变型CRLM的BECOME随机对照临床研究结果也表明应用贝伐珠单抗联合改良的FOLFOX6 (氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂) 化疗方案与单纯mFOLFOX6化疗相比显著提高了RAS突变型CRLM的手术转化率、ORR、PFS和OS[21]。另外，最近的一项Meta分析结果也证明KRAS野生型CRLM病人接受抗EGFR一线治疗，ORR及OS更长， 与KRAS突变组相比PFS没有显著差异，表明对KRAS野生型CRLM病人对抗EGFR的疗效优于抗VEGF[22]。

另外，左、右半结肠癌的基因表达特征有明显不同，RAS野生型CRLM病人抗EGFR治疗适合源于左半结肠的CRLM，有较高的转化率， 而抗VEGF 治疗对源于右半结肠的CRLM更敏感[19]。对于适合高强度治疗的CRLM病人，应首先选择三药联合方案，也就是FOLFOXIRI方案，并结合RAS基因状态肿瘤细胞对化疗药物的敏感性等多种因素综合考虑，选择适合的靶向药物联合应用，以提高转化治疗的成为率。FOLFOXIRI三药方案疗效优于两药方案，但同时也意味着更多的不良反应。因此，FOLFOXIRI仅适用于年龄较轻、体力评分较好、可耐受强烈化疗的病人，治疗期间需要密切监测病人的不良反应情况，以便及时处理。

(二)免疫治疗与转化

近年来以免疫检查点程序性死亡蛋白-1(PD-1)抑制药为代表的免疫治疗开辟了肿瘤治疗的新纪元，使很多晚期肿瘤的疗效有了新的突破，被认为是治愈肿瘤的趋势。PD-1抑制药免疫治疗对CRC和CRLM的作用在某些特定人群已得到越来越多的临床试验支持，但其疗效还不确定，仍处于探索阶段。不是所有CRC及CRLM病人都能够从免疫治疗中获益，免疫治疗能否作为进行转化治疗的一种手段尚有待于大样本的临床研究结果。目前专家们较一致认同通过检测微卫星不稳定(MSI-H)和DNA 错配修复缺陷(dMMR)进行筛选，MSI-H和dMMR阳性病人被认为是PD-1抑制药免疫治疗的优势人群。

一项全球多中心的CheckMate-142[23-24]研究结果显示纳武单抗(Nivolumab)单药治疗dMMR/MSI-H-mCRC获得了31%的ORR，而Nivolumab联合伊匹木单抗(Ipilimumab)两种免疫检查点抑制药有效率更高(ORR=55%)，持续时间更长，且与肿瘤程序性死亡配体-1(PD-L1)表达与否、BRAF/KRAS突变状态以及有无Lynch综合征病史等无关。9个月和12个月的PFS分别为76%和71%，OS分别为87%和85%。据此，2018年NCCN-V3[25]版对于既往接受过化疗的MSH-H/dMMR转移病人增加了免疫治疗方案，即Nivolumab 3 mg/kg+Ipilimumab 1 mg/kg，每3周一次，连续4次后改为Nivolumab 单药，每2周给药一次。2018年ESMO[26]也公布了一项针对既往未治疗的MSH-H/dMMR 转移性结直肠癌病人的研究结果，给予Nivolumab (3 mg/kg，q2周)和 Ipilimumab(1 mg/kg，q6周)治疗直至疾病进展，中位随访时间13.8个月(范围9～19个月)，结果显示有效率和疾病控制率分别为 60%和84%，7%的病人达到完全缓解。PFS和OS分别为77%和83%。

与此同时，近期帕博利珠单抗的两项随机临床试验(KEYNOTE 164、177)也证明帕博利珠单抗对MSI-H/dMMR的晚期CRC病人具有明显的优于化疗的抗肿瘤效应，且疗效持续长久，安全可控，ORR和中位PFS分别为43.8%和16.5个月，显著高于化疗组的33.1%和8.2个月[27-28]。综上，虽然目前免疫治疗在CRLM转化治疗中的地位尚不十分明确，但大量研究报道PD-1抑制药对MSI-H/dMMR 转移性结直肠癌有显著且持久的疗效。由此看来，免疫治疗对实现MSI-H/dMMR CRLM病人的转化治疗有重要的作用和应用前景。

(三)局部消融治疗

RFA或微波消融(MA)等局部治疗作为CRLM转化治疗的补充，对于无法手术切除的CRLM肝脏病灶，给予RFA或MA等治疗以加强对局部病灶的控制，进一步提高转化治疗的成功率。Ruers等[29]在一项随机Ⅱ期临床试验中对119例不能手术切除的CRLM病人比较了接受单纯全身治疗或全身治疗联合RFA两组的疗效，结果显示与单纯全身治疗相比，联合治疗延长病人OS 5.1个月，证明积极的局部治疗可以显著延长不能切除的CRLM病人的OS。Gillams等[30]的研究结果也显示RFA治疗显著降低转移瘤的复发率，但RFA治疗后转移瘤的复发率受肿瘤直径大小的影响，且肿瘤直径越大复发率越高。最常见分界点是3 cm，这可能是由于RFA受组织干燥炭化的限制及血供、解部位置等因素影响。为减少RFA术后肿瘤复发率，中国最新的CRLM诊断和综合治疗指南(2020版)[2]建议RFA治疗建议最大直径<3 cm的肝转移灶为最佳适应证，并且每次最多治疗5个病灶，同时需注意针道转移和副损伤。目前，尚未见有应用局部治疗进行CRLM转化治疗的随机临床研究报道。

(四)放射治疗

近年来受益于精准放疗技术的飞速发展，实体瘤的放射治疗方案也愈加丰富。目前适合肝转移灶的放疗技术应用较为普遍的主要包括调强放射治疗(IMRT)、三维适形放疗(3DCRT)、螺旋断层放疗(tomotherapy)、cyber-knife和立体定位放射治疗(SBRT)[25]、钇-90(90Y)树脂微球选择性内放疗。Hong等[31]进行的肝脏SBRT对肝转移瘤的前瞻性临床试验评估表明基于质子的SBRT对于肝转移瘤病人来说耐受性和有效性非常好，即使病灶达6 cm或更大也是如此。该试验也评估了转移瘤对放疗的敏感性与基因突变型是否有关，结果显示KRAS突变病人局部放疗效果欠佳。因此，KRAS突变是局部控制不良的一个强有力的预测因子，这也间接说明了在SBRT和强化治疗之前对病人进行肿瘤基因分型的必要性。但放疗只能作为手术切除的补充不能替代手术，因为全肝放射耐受剂量远低于肿瘤细胞所需的致死剂量，可见外放射治疗对大的或多发肝转移灶的作用非常有限，且目前没有足够的证据表明其能延长OS，因此指南不推荐采用常规放疗技术进行肝转移灶的治疗，只有MDT决策筛选的部分有限的病人才可考虑放疗[2]。此外，应用放射性同位素90Y树脂微球选择性的由肝动脉注射入肿瘤内的局部放疗在肝癌治疗中越来越受到重视，化疗联合粒子直接植入肝转移瘤内对不能手术切除的肝脏病灶有一定的控制作用，同时保证正常肝脏组织免受放射损伤，可实现10%～20%的手术转化率[32-33]。

(五)其他治疗方法

随着肝脏外科技术的革新，通过二步法等新术式使一些过去一度认为不可切除的肝转移病灶手术切除成为可能。PVE或者ALPPS等新术式的开展使一些不可切除CRLM转化为可切除，并取得令人满意的疗效，给晚期CRLM病人带来新的生机和希望[2, 34-35]。 Sandström等[34]在2014年6月至2016年8月期间进行了一项前瞻性的多中心随机对照试验，评价ALPPS与二期肝切除术(TSH)相比能否提高切除率，结果显示ALPPS术式在相关风险方面优于TSH，手术切缘、并发症和短期死亡率与TSH相当，是一种能够进一步提高CRLM切除率的新方法[34-35]。

最近，肝动脉灌注泵化疗(HAIC)在治疗转移性肝癌中的作用越来越受到重视, D′Angelica等[36]进行的一项包含49例不能切除的CRLM病人的Ⅱ期试验评价HAIC联合贝伐珠单抗全身化疗后的转化切除率，结果表明总有效率为76%，其中4例完全有效，47%的病人在治疗开始后的中位6个月内实现了转化切除。Chan等[37]报道HAIC联合氟尿嘧啶脱氧核苷或5-氟尿嘧啶和奥沙利铂冶疗对50%的CRLM病人完全或部分反应，转化切除率达18%。可见， HAIC联合全身化疗对CRLM手术切除的疗效及预后有显著的意义。

综上所述，目前手术切除仍然是治愈CRLM的最有效手段，CRLM转化治疗存在较大的发展空间。全身综合治疗与局部治疗联合是提高CRLM疗效、实现转化切除率的关键。化疗、靶向治疗或者化疗(包括HAIC)联合靶向治疗等全身治疗方法的改进和推广应用，加上消融等局部治疗的联合应用，以及PVE和ALPPS等术式的临床开展将使更多的初始不可切除的CRLM病人转化为可切除，显著提高CRLM病人的整体预后。免疫治疗在MSI-H和dMMR阳性 CRLM病人的转化治疗中显示出确切的良好疗效，有待于开展进一步深入研究。未来，MDT团队协作指导下的多种治疗手段优化组合的转化治疗是发展方向，会使越来越多的CRLM病人获益。