内镜取石术后胆总管结石复发的风险分析及防治策略

于志远，杨诗语，孙相钧，孙岩

哈尔滨医科大学附属第二医院普外七科，黑龙江 哈尔滨 150081

胆总管结石是普外科常见病之一，消化内镜及外科手术是其主要治疗方法[1]。经内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopacreatography，ERCP)取石技术在20世纪70年代由Classen等首次应用于临床，经过半个世纪的发展已成为治疗胆总管结石的首选方法。胆总管结石复发是ERCP取石操作后的常见并发症，一直困扰着广大消化科医师[2]。以往的研究结果显示，胆总管结石复发的发病率为4%～24%[3]。胆总管复发结石的发病机制及危险因素众多且复杂[4]，明确相关的发病因素，筛选出复发风险较高的病人，早期进行预防，术后密切随访观察，确诊后早期进行治疗，从而降低胆总管结石复发的发病率、减少医疗支出及改善疾病预后。因此，我们对近年来相关研究取得的进展进行系统综述，以期指导临床。

一、发病机制

关于ERCP取石术后胆总管结石复发的具体发病机制，一直是研究的热点及难点，至今尚未完全明确。根据现有的文献资料，各种解剖结构改变导致的胆总管内胆汁淤积及肠胆反流引起的细菌感染等是结石复发的主要病因[4-6]。首先胆总管内胆汁淤积，继而导致胆汁浓缩，浓缩的胆汁成为结石形成的核心；同时浓缩胆汁会刺激胆管黏膜并致其损伤，伴随的炎症反应可通过肝细胞的氧化应激促进线粒体功能障碍，导致细胞坏死、凋亡，引起炎症细胞、脱落细胞及纤维蛋白的析出沉淀；浓缩胆汁也会使胆红素、糖蛋白、钙离子等浓度升高及自由基活性增强。综上各种原因，最终促进胆色素结石的沉淀形成。除此之外，胆汁淤积使胆汁在胆总管内滞留时间过长，胆汁与细菌接触的机会增加，更易发生胆道感染。

肠胆返流引起的胆总管内细菌感染是结石复发的另一重要病因。棕色的胆色素结石是胆总管复发结石的主要形式，形成于胆总管内，通常归因于胆道的细菌感染[5，7]。有研究表明，94.6%以上的胆色素结石病人的胆汁标本细菌培养阳性[6]，细菌种类以肠道细菌最多见，如肠球菌。这些细菌可产生β-葡萄糖醛酸酶、磷脂酶A和共轭胆汁酸水解酶等多种酶，导致胆总管结石的形成。其中，β-葡萄糖醛酸酶可引起胆红素二葡糖苷酸的解偶联，胆红素钙沉淀形成，从而形成胆道污泥或结石。除了大肠杆菌，产气荚膜梭菌及克雷伯菌也可产生β-葡萄糖醛酸酶[4]。磷脂酶A2通过水解磷脂为游离脂肪酸和卵磷脂，参与胆色素结石的形成过程[4，8]。Wu等[8]研究发现胆色素结石的总脂肪酸和游离脂肪酸含量明显高于胆固醇结石，提示磷脂酶A2在结石形成中的作用。胆盐水解酶可通过催化酰胺键的水解，进一步催化甘氨酸或牛磺酸连接的胆盐发生分解反应，形成游离脂肪酸，促进结石的形成。

二、常见风险因素及对策

1.胆总管扩张 胆总管扩张是目前报道最多、支持证据最充分的导致ERCP术后胆总管结石复发的风险因素，尤其是远端胆总管的扩张[9-12]。关于影响结石复发的胆管扩张程度及具体机制，至今未明确。目前多以胆管直径>15 mm作为导致结石复发的胆管扩张标准[2，7，13]，胆汁淤积及细菌感染机制被认为在复发结石形成过程中起主要作用。胆总管直径的增宽可能引起胆道动力不足、胆流速度减慢，局部增宽的胆管易使胆汁形成回流，为结石的沉淀聚集创造条件。但胆总管直径与胆道基础病变及动力是否存在相关性，仍需进一步研究。随着胆管扩张程度的加重，可能导致十二指肠乳头关闭不全，携带着大量细菌的肠液反流易引发胆道感染，促进胆总管结石的形成。除此之外，扩张的胆管为结石提供了更多的储存及藏匿空间，检查结石更加困难，易导致小结石碎片残留，成为以后结石复发的核心。部分胆管扩张是暂时的，取出结石后胆管直径可恢复正常。但部分病程较长的病人，胆管壁由于慢性炎症和纤维化的作用失去弹性，结石取出后胆管扩张仍无明显好转。Jeon等[11]的研究结果显示，在内镜取石术后2周内胆总管直径未恢复的病人具有更高的结石复发率。因此，对于胆总管扩张明显的胆总管结石病人，在内镜取石操作的过程中应更加仔细地进行结石检查，避免术后胆总管结石残留[7]。内镜取石后2周左右可行CT、磁共振胰胆管成像(MRCP)或ERCP等影像学检查[14]，对于检查结果提示胆总管直径未恢复的病人，应进行更加谨慎的定期随访，及时发现结石复发。

2.壶腹周围憩室 十二指肠憩室是由黏膜、黏膜下层和肠壁散在分布的肌细胞构成的囊状结构，多位于距十二指肠主乳头2 cm范围内，又称为壶腹周围憩室(periampullary duodenal diverticulum，PAD)。根据憩室的位置，PAD可分为三型：Ⅰ型，主乳头位于憩室内；Ⅱ型，主乳头位于憩室边缘；Ⅲ型，主乳头位于憩室外[15-16]。PAD多发病于40岁以上人群，且发病率随着年龄的增长而增长。既往的许多研究已证明PAD与胆总管结石形成之间的关系[13，16-17]，其致病原理可能有以下几个方面[15-17]：(1)改变乳头的正常解剖结构，压迫胆总管下端，或导致Oddi括约肌功能障碍，从而引起胆道压力升高、胆总管扩张，进一步出现胆汁淤积及肠胆反流，导致结石复发。(2)憩室内易沉积食物残渣，为细菌繁殖提供培养基，增加了胆道细菌感染的可能。另外，憩室越大，距离主乳头越近，影响越明显。有研究表明，直径>2 cm的Ⅰ型憩室更易导致胆总管结石的复发。除此之外，PAD的存在使解剖结构辨认更加困难，再加上憩室由无括约肌的薄黏膜构成，行内镜下有创操作时穿孔及出血的潜在风险更高。若术中发现PAD的存在，应尽量避免内镜下括约肌切开术 (endoscopic sphincterotomy，EST)的应用，可用内镜下乳头球囊扩张术(endoscopic papillary balloon dilatation，EPBD)进行取石，胆管内大结石和多发结石的病人可尝试采用内镜下乳头小切口联合球囊扩张术(EST-EPBD)或内镜下乳头大球囊扩张术(endoscopic papillary large diameter balloon dilation，EPLBD)[12，18]。取石完成后应密切监测病人生命体征，出院后定期复查、随访。

3.胆总管成角 胆管成角是导致胆总管结石复发的另一重要危险因素。一般情况下，肝外胆管走行接近于直线状，轮廓较为平滑。除少数先天性解剖结构异常导致的胆管成角外，部分接受胆道手术的病人，可因周围组织粘连、瘢痕愈合等致使胆总管呈角状分布。胆管成角可导致胆汁流速减慢、胆汁淤积和胆管扩张，促使结石形成[19]。胆总管成角的测量方法较多，多是通过行胆道造影，在二维平面上进行测量得出。有的是测量胆总管分叉处以下1 cm至乳头上方1 cm这段胆总管所形成的最尖锐的角度，也有研究通过向胆总管成角处上下最宽处胆管作垂线，然后测量两条垂直线所成的角[20]。关于影响结石复发的胆管角度大小，目前尚无统一标准。以往的许多研究表明胆总管成角≤145°的病人ERCP取石术后更易复发[2，19]，但也有胆管成角≤130°及≤125°的报道[20]。因此，在行胆道手术时要谨慎操作，尽可能减小手术创伤，注意保护胆管壁及周围组织。减少T管的使用。若需要T管引流，调整好T管的放置角度，减轻局部粘连从而降低胆管成角的概率及程度[21]。ERCP操作过程中若发现有胆管成角，术后要定期复查、随访。

4.胆道支架置入 当存在明显的胆道梗阻及急性胆管炎症状时，及时有效的胆道通畅引流是重要的。有些病人年龄大、基础疾病多、身体状态差，无法耐受EST、EPBD等手术，或者结石取出困难时，内镜下胆道支架置入是一种有效的替代治疗手段，成功率高，引流效果好，且并发症少[14，22]。但胆管内胆道支架的存在可加速结石的形成[3，23]：胆道支架为胆盐沉积提供附着点，成为结石的原发灶；支架使胆道的顺应性及动力学发生改变，导致胆汁淤积及浓缩；支架及浓缩的胆汁刺激胆管黏膜，使其发生炎症改变，各种细胞及其成分、胆红素、蛋白的析出沉淀更促进了结石的形成。胆道支架置入术的短期引流效果显著，可作为过渡时期的一种有效治疗手段，待病情稳定、条件允许时再次手术取出支架、结石，彻底解除病灶。若需要长期放置支架，要定期复查、更换支架，警惕结石的复发[24]。

5.多次ERCP操作及括约肌切开 多次ERCP操作(≥2次)[3，23]，尤其是需切开括约肌的EST术式，虽然适用于各种类型结石，但破坏了Oddi括约肌的解剖结构[1，22]。进而导致胆管内压力降低，肠液、食物残渣、细菌等肠内容物反流入胆管，最终引起结石复发。所以，治疗ERCP术后结石复发的病人，尤其是既往行EST操作的病人，可优先考虑EPBD或EST-EPBD[14，25]。在更大程度保留括约肌功能的同时，也可降低穿孔、出血的风险。术后可考虑行钡餐造影检查，评估肠胆反流情况及括约肌功能，长期随访。

6.结石大、数量多及碎石操作 大块结石(结石直径≥10 mm)挤压导致胆管扩张，摩擦刺激胆管壁引起炎症反应，易致结石复发[10，12，18]。结石数量多[2，9，12]提示病人胆汁中胆固醇易析出结晶，该体质有结石复发倾向；而且往往需要反复取石，易造成胆管损伤及炎症；再加上部分小结石碎片、泥砂样结石易残留胆管内，胆道造影难以发现，增加了结石复发的风险。Kawaji等[9]发现，第一次复发胆管结石为多发的病人，具有多次复发的倾向。碎石操作易损伤胆管上皮，增加胆道感染概率及程度，且易遗留小结石碎片[18]。上述病例取石完毕后可考虑行气囊清扫或内镜下鼻胆管引流(endoscopic nasobiliary drainage，ENBD)及冲洗，降低结石残留的概率。拔管前经鼻胆管行造影检查，确认无结石残留。有研究表明，术后行胆管内超声检查(intraductal ultrasound，IDUS)对残留结石的检出率高，可有效减少胆管结石的复发[7，26]。

7.其他 对于单纯胆总管结石的病例，内镜取石后应避免胆囊切除，因为胆囊的收缩可起到冲刷胆管的作用，降低结石再发概率[7，10]。但对于合并胆囊结石的胆总管结石病人，ERCP取石后是否切除胆囊，目前仍存在争议。虽然胆囊的收缩有将结石挤进胆管的风险，但胆囊切除会改变解剖结构，如胆总管代偿性扩张、胆总管成角等，导致胆汁淤积[9]。如何权衡利弊，将结石复发等并发症控制在最低发病风险，尚未形成共识。因为胆管内形成的原发结石几乎为棕色的胆色素结石，所以胆管内结石的类型也可能影响手术方案的制定及手术效果，尚需进一步的研究证明。

除此之外，肝内胆管结石、抗生素的使用、高龄、女性、肥胖、高脂饮食、合并病等与结石复发的联系，也需进一步探讨。与胆囊结石继发胆总管结石的致病原理类似，肝内胆管结石也可能是继发性胆总管结石的来源。应用抗生素可能通过减少胆道感染来预防结石复发[23]。许多文献报道高龄(≥65岁)病人更易复发结石[23]，可能与伴随年龄增长而出现的胆管功能减退、括约肌功能障碍及PAD等有关。因高雌激素水平对结石形成的促进作用，女性病人可能具有更高的结石复发倾向[27]。肥胖及长期高脂饮食的病人，血清胆固醇指标一般高于正常水平，胆总管结石(尤其是胆固醇结石)复发的概率可能更高。合并有肝硬化、原发性硬化性胆管炎[28]、糖尿病或免疫缺陷疾病的病人，可能更易复发结石。某些药物可能影响结石的复发，有研究报道质子泵抑制剂可增加胆管结石复发的风险，而熊去氧胆酸具有保护作用[29]，但尚需进一步研究证实。

三、小结

综上所述，胆管内胆汁淤积及细菌感染可能是结石复发的发病机制，胆总管扩张或成角、PAD、胆道支架置入、多次ERCP操作及括约肌切开、结石大和数量多、碎石操作等是胆管结石复发的常见风险因素。在临床诊治中，对以上风险要尽量避免，复发风险高的病人术后要密切随访，及时诊断、治疗。关于胆囊切除与否、年龄、性别、生活习惯及合并疾病等与结石复发的联系，尚需更多高级别证据证实。