球囊扩张碎栓联合导管接触性溶栓对下肢深静脉血栓形成的治疗效果

郭松林 刘 霞 王 磊 雷世雄 张 章

1空军军医大学唐都医院普通外科，陕西 西安 710038

2解放军第九三五一四部队八十分队，河北 遵化 064200

导管接触性溶栓（catheter directed thrombolysis，CDT）是用于治疗下肢深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）的重要方法，但病程越长，溶栓效果越差。急性下肢DVT每年有0.1%的发生率[1]，易发生肺栓塞和血栓形成后综合征（post-thrombotic syndrome，PTS），抗凝治疗、穿弹力袜能够防止PTS的发生[2]。尽管进行严格的抗凝治疗可以减少血栓播散、栓塞和血栓再形成，但仍然有20%～50%的中央型DVT发展为PTS[3]。选择合适的治疗方式是改善急性下肢DVT患者预后的关键。目前，CDT和机械性血栓清除（percutaneous mechanical thrombectomy，PMT）是应用较多的微创介入治疗方法[4-7]，可以达到早期开通血管、清除血栓、缓解症状及降低PTS发生率的目的[8-12]。AngioJet是PMT装置的主要代表[13]，空军军医大学唐都医院普通外科自2015年10月引进该装置用于急性期DVT的治疗，取得了良好的效果，但因费用高而在临床中应用相对受限。CDT仍然是应用最广泛的消栓方法。本研究探讨了改良CDT（球囊扩张碎栓联合CDT）对病程较长的急性下肢DVT的治疗效果，以期进一步提高血栓清除效率，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2017年3月至2020年6月空军军医大学唐都医院收治的病程≤14 d的急性下肢中央型或混合型DVT患者的临床资料。纳入标准：（1）病程≤14 d；（2）所有患者均经下肢深静脉彩色超声检查或顺行造影确诊；（3）临床资料完整。排除标准：（1）病程＞14 d；（2）3个月内有脑出血史，1个月内有消化道及其他内脏出血史；（3）患肢存在较严重的感染；（4）难治性高血压[血压＞180/110 mmHg (1 mmHg＝0.133 kPa)]；（5）年龄＞75岁。根据纳入、排除标准，最终纳入82例病程≤14 d的急性下肢中央型或混合型DVT患者，按照治疗方法的不同将患者分为单纯CDT治疗组（n＝48，行单纯CDT方法治疗）和改良CDT治疗组（n＝34，行改良CDT方法治疗）。若术中导丝导管通过闭塞段血管较为困难，或通过髂静脉段导丝成襻，则行改良CDT治疗；若术中导丝导管轻松通过闭塞段血管，则行单纯CDT治疗。单纯CDT治疗组中，男性28例，女性20例；中位年龄为46.5（20.0，66.0）岁；患肢为左侧者37例，患肢为右侧者11例；血栓位置为髂-股静脉者34例，股-腘静脉者14例；血液高凝状态者2例；妇科或外科术后者13例；有创伤史者9例；合并肿瘤者5例；骨折术后制动者8例；口服避孕药者1例；病因不明者10例。改良CDT治疗组中，男性19例，女性15例；中位年龄为47.9（23.0，69.0）岁；患肢为左侧者28例，患肢为右侧者6例；血栓位置为髂-股静脉者24例，股-腘静脉者10例；血液高凝状态者1例；妇科或外科术后者9例；有创伤史者6例；合并肿瘤者4例；骨折术后制动者7例；口服避孕药者1例；病因不明者6例。两组患者临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

1.2.1 可回收下腔静脉滤器置入

全部患者均经健侧股静脉或经颈内静脉穿刺置管，行下腔静脉造影明确下腔静脉是否通畅，有无血栓累及、阻塞；测量下腔静脉管径；使用猪尾或C2导管确定肾静脉开口位置。将下腔静脉滤器上端置于肾静脉开口下1.0～1.5 cm处，滤器释放完成后，再次通过造影确认下腔静脉是否通畅、滤器位置及滤器展开是否完全，完成操作后，穿刺部位加压包扎，防止血肿。

1.2.2 单纯 CDT

足背静脉扎留置针进行患肢深静脉顺行造影，根据造影检查结果提示的血栓范围、部位决定溶栓导管的工作长度和置入位置，同时决定穿刺置鞘部位。入路包括腘静脉、膝下静脉或对侧股静脉。患侧腘静脉较常使用，若腘静脉段有血栓形成，穿刺没有血栓形成的膝下段深静脉，或经健侧股静脉入路。选择合适侧孔长度的溶栓导管（20～40 cm），沿着导丝将溶栓导管置入，使导管有效灌注段完全覆盖血栓，尾端插入金属内芯，固定鞘管和溶栓导管，避免滑脱。

1.2.3 球囊扩张碎栓

在置入溶栓导管前，首先选用合适的球囊进行碎栓：对于髂静脉段血栓闭塞，使用直径为8～10 mm球囊进行扩张；股、腘静脉使用直径为6～8 mm的球囊进行扩张。一般自远心端至近心端顺序依次扩张。球囊扩张碎栓完成后，置入合适长度的溶栓导管。

1.2.4 术后抗凝、溶栓治疗

术后，溶栓导管、鞘管分别接微量泵，溶栓导管内泵注尿激酶，根据体重每天累积用量100～150万U，鞘管内泵注普通肝素。治疗过程中监测活化部分凝血活酶时间（activited partial thomboplastin time，APTT）和纤维蛋白原水平。调整肝素药量，使APTT值控制在正常参考值的1.5～2.5倍，当纤维蛋白原＜1.0 g/L时，立即停用尿激酶。CDT维持2～4 d后再次行数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA），根据造影检查结果调整导管位置继续溶栓，效果满意予以拔除导管；若管腔残留血栓或髂静脉狭窄，行经皮腔内血管成形术（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）和支架成形术。CDT治疗结束后，口服利伐沙班（前3周每次15 mg，2次/天；3周后改为每次20 mg，1次/天）或华法林抗凝治疗至少3个月，同时建议穿弹力袜治疗24个月。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 即时疗效

记录两组患者的总置管时间、尿激酶使用量、置入溶栓导管的侧孔区域平均长度，以及改良CDT治疗组患者的球囊使用个数等指标。总置管时间指的是自接好微量泵开始泵入尿激酶起至拔管结束。尿激酶使用量按每小时泵入量详细进行统计。

通过计算血栓溶解率[14]评价手术即时疗效。静脉完全通畅为0分，部分闭塞为1分，完全闭塞为2分。比较两组患者的血栓溶解率。血栓溶解率＝[（溶栓前得分－溶栓后得分）/溶栓前得分]×100%。根据血栓溶解率的不同将溶栓疗效分为3级：Ⅰ级溶解，血栓溶解率＜50%；Ⅱ级溶解，血栓溶解率≥50%且＜95%；Ⅲ级溶解，血栓溶解率为95%～100%。血栓溶解率≥50%定义为成功溶解。

1.3.2 中远期疗效

比较两组患者的深静脉再通率。对患者于出院后第1、6、12、24个月及后续每年进行门诊复查或电话随访，对患者进行下肢深静脉系统检查，包括髂、股、腘静脉的多普勒超声检查，检查结果提示全段深静脉有血流通过，无任何平面的功能性阻塞，即可认为深静脉再通。根据Villalta评分[15]评估PTS的发生情况，≥5分即可诊断为PTS，其中，5～14分为轻中度PTS，≥15分或出现静脉性溃疡为重度PTS。

1.3.3 并发症发生情况

观察并比较两组患者球囊碎栓过程中肺栓塞的发生情况、溶栓过程中出血的发生情况。

1.4 统计学方法

应用SPSS 18.0统计软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料以（）表示，不符合正态分布的资料以[M（P25，P75）]表示，组间比较采用t检验或Kruskal-Wallis检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验；相关性分析采用Spearman秩相关分析法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 即时疗效

2.1.1 置管时间和尿激酶使用量的比较

单纯CDT治疗组中，33例患者经腘静脉入路，7例患者经膝下静脉入路，8例患者经对侧股静脉入路；改良CDT治疗组中，25例患者经腘静脉入路，5例患者经膝下静脉入路，4例患者经对侧股静脉入路。单纯CDT治疗组患者置入溶栓导管的侧孔区域平均长度为（36.2±12.6）cm，术后经导管微泵尿激酶、肝素的平均时间为（52.0±9.0）h。

改良CDT治疗组患者置入溶栓导管的侧孔区域平均长度为（34.9±12.3）cm，术后经导管微泵尿激酶、肝素的平均时间为（50.0±8.0）h。两组患者置入溶栓导管的侧孔区域平均长度和经导管微泵尿激酶、肝素的平均时间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。改良CDT治疗组患者的球囊使用个数为（1.6±0.8）个。

2.1.2 血栓溶解情况的比较

单纯CDT治疗组中，溶栓前得分为（7.1±2.6）分，溶栓后得分为（1.2±0.9）分，平均血栓溶解率为（90.0±25.0）%；Ⅲ级溶解19例，Ⅱ级溶解24例，Ⅰ级溶解5例。总成功溶解率为89.6%（43/48）。改良CDT治疗组中，溶栓前得分为（7.5±2.7）分，溶栓后得分为（1.2±1.0）分，平均血栓溶解率为（91.0±28.0）%；Ⅲ级溶解14例，Ⅱ级溶解17例，Ⅰ级溶解3例；总成功溶解率为91.2%（31/34）。两组患者的血栓成功溶解率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组中，共8例Ⅰ级溶解患者，其中，5例患者发生股腘静脉段血栓，未行进一步处理，行保守治疗；3例患者发生髂静脉段血栓，行球囊扩张加支架成形术。两组中，共11例Ⅱ、Ⅲ级血栓溶解患者残余髂静脉狭窄或局部闭塞，考虑髂静脉压迫综合征，同时行支架成形术治疗。8例患者（单纯CDT组5例，改良CDT组3例）置入2枚支架（由近心端至远心端依次释放），6例患者（每组3例）置入1枚支架。

2.2 中远期疗效的比较

出院后，全部患者均获得了1个月随访，其中，单纯CDT治疗组患者的深静脉再通率93.7%（45/48），改良CDT治疗组患者的深静脉再通率为94.1%（32/34）。单纯CDT治疗组共46例患者获得6个月随访，深静脉再通率为87.0%（40/46）；33例患者获得12个月随访，深静脉再通率为72.7%（24/33）；15例患者获得24个月随访，深静脉再通率为53.3%（8/15），其中，2例患者被诊断为发生了PTS（13.3%）。改良CDT治疗组共33例患者获得6个月随访，深静脉再通率为84.8%（28/33）；共22例患者获得12个月随访，深静脉再通率为72.7%（16/22）；9例患者获得24个月随访，深静脉再通率为55.6%（5/9），其中，1例患者被诊断为发生了PTS（11.1%）。两组患者各随访月份的深静脉再通率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 并发症发生情况的比较

改良CDT治疗组中，1例患者在球囊扩张碎栓过程中出现一过性呼吸困难，予以吸氧对症治疗后缓解，碎栓及溶栓过程中无致死性肺栓塞发生。单纯CDT治疗组中，2例患者发生溶栓相关出血并发症，其中，1例患者表现为膝下静脉穿刺点血肿，1例患者出现血尿。改良CDT治疗组中，1例患者发生穿刺点血肿。两组均无严重出血并发症发生。

3 讨论

行DVT后，若不及时进行血栓清除治疗，可导致静脉回流障碍、瓣膜破坏，形成下肢静脉高压，最终导致PTS发生[16]。传统单纯抗凝治疗仅6%的急性下肢DVT患者10 d内血栓可基本溶解，40%的患者有下肢血栓蔓延。有研究通过5年随访发现，95%的患者患肢肌肉泵功能衰竭和近心端静脉瓣膜破坏[17]，因此，单纯抗凝治疗的血栓溶解率低，不能保护深静脉瓣膜功能，更不能预防中期PTS的发生[18]。经外周静脉系统性溶栓在临床中的应用较早，但溶栓后的深静脉通畅率低于50%，而且发生出血的风险较高[19-20]。近年来，随着介入技术的发展，CDT已经成为比较成熟的治疗手段，机械性血栓清除术是相对更新一代的消栓方法，而AngioJet作为其代表装置，与CDT比较，不但保证了溶栓的效率和速度，而且较大程度地减少了溶栓药物的用量和时间，可以有效避免全身纤溶状态的出现，减少出血并发症的发生[21]，但AngioJet价格昂贵，在一定程度上限制了其应用，尤其是在未纳入医保报销范围的地区。因此，CDT仍然是使用广泛的血栓清除方法。

与单纯抗凝治疗和系统性溶栓相比，CDT治疗的早期血栓溶解效果和中远期深静脉通畅率显著提高，另外，CDT并未增加消化道出血、颅内出血等严重手术并发症，证实CDT治疗一方面能够提高溶栓效率和速度，快速开放阻塞静脉，有利于保护瓣膜，促进侧支开放，从而避免持续静脉高压造成的“老烂腿”；另一方面减少了溶栓药物的用量和时间，有利于减少全身纤溶状态的出现，避免严重出血并发症的发生。因此，CDT治疗对于DVT患者是安全的，而且受益明显[22]。Meissner等[8]进行的一项多中心前瞻性研究发现，312例通过置管泵注入尿激酶进行溶栓治疗的DVT患者中，83%的患者达到了超过50%的血栓溶解率；主要并发症为穿刺点出血，发生率为11%。Comerota等[23]根据生活质量调查表比较了68例行CDT治疗和30例行单纯抗凝治疗的患者的长期疗效，提示行CDT治疗的患者16～22个月后的生活质量明显提高。一项ATTRACT试验发现，与单纯药物抗凝治疗相比，CDT治疗并不能降低PTS的发生率，但可有效降低PTS发生后的症状严重程度[24]。

静脉血栓与动脉不同，其血栓形成后迅速发生机化、粘连。对于超过急性期的血栓，无论使用何种血栓清除方法，效果均不佳，因此，早期进行消栓治疗具有重要意义[8]。本研究中，两组患者的即时成功溶解率，出院后第1、6、12、24个月的深静脉再通率及PTS发生率比较均无统计学差异，提示两组患者的即时疗效和中远期疗效相当。术中是否选择球囊辅助碎栓与以下几个因素有关：（1）导丝通过闭塞段较困难，考虑血栓较陈旧；（2）通过髂静脉段导丝成襻，考虑发生髂静脉压迫综合征的可能性大。血栓形成时间越长越不容易溶解，单纯CDT治疗方法的溶栓效果与患者病程的长短呈负相关，即病程越长，溶栓效果越差，远期后遗症越重[2,8]。本研究结果显示，两组患者取得了相似的治疗效果，而行改良CDT治疗患者的病程为7.9（1.0，14.0）个月，明显长于行单纯CDT治疗患者的3.1（1.0，14.0）个月，差异有统计学意义。提示在提高病程较长患者的溶栓效果和减少后遗症的发生方面，改良CDT治疗具有一定的意义。改良CDT组患者根据术中造影情况测量相应血栓闭塞段静脉直径，决定使用球囊的规格，髂静脉段血栓通常使用直径为8 mm的球囊作为初始选择，股腘静脉段血栓通常使用直径为6 mm的球囊作为初始选择；若碎栓不完全，可逐渐选择使用直径更大的球囊。本研究的局限性：（1）本研究是一项回顾性研究，并未做到病例资料的完全均质性，而是否需要进行球囊扩张主要根据术者的个人经验进行考量；（2）对于病程较短的患者，能否进行改良溶栓方法治疗、是否会增加肺栓塞的发生风险等问题并未得到解答，今后将开展前瞻性研究对此进行更加详细的分组设计，对病程长短的患者各自分组，分别进行两种方法的治疗，以期总结其各自的适用人群和并发症发生情况。

本研究的所有患者均置入了下腔静脉滤器，而下肢深静脉形成的患者在进行置管溶栓治疗前是否使用下腔静脉滤器尚存在争议。Greenfield等[25]对多中心的1191例植入滤器的DVT患者进行了回顾性分析，结果显示，下腔静脉滤器的植入可以使肺栓塞的发生率下降至0%～6%，而致病性肺栓塞的发生率仅为0.7%～4.0%。然而，Protack等[26]对69例DVT患者进行置管溶栓治疗，其中，55例患者未置入下腔静脉滤器，结果显示，在溶栓过程中和随访过程中未有患者发生肺栓塞，因此，提出未联合滤器植入的CDT治疗也是安全有效的。本研究对经球囊扩张碎栓联合CDT的患者置入滤器，理论上可以避免因碎栓过程中大块血栓的脱落而发生致死性肺栓塞的发生，但滤器对于微小血栓不具备拦截功能，改良CDT治疗组中，有1例患者发生一过性呼吸困难，经对症治疗后缓解，未发生致死性肺栓塞，且所使用的滤器是可回收型滤器，于肺栓塞的发生风险消失后，及时将滤器取出，避免滤器置入体内，导致远期并发症发生。

综上所述，球囊扩张碎栓联合导管接触性溶栓治疗较长病程的急性下肢DVT的疗效与单纯CDT治疗较短病程患者的疗效基本一致，但尚需大量前瞻性对比研究进一步证实。