钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂对心血管和肾脏作用机制研究进展

王小楠，刘洪涛，董占军*

(1.河北医科大学研究生学院，石家庄 050017；2.河北省人民医院药学部，石家庄 050051)

在生理条件下，每天约有180 g葡萄糖被肾小球过滤，并被肾小管完全吸收。在2型糖尿病患者中，当血糖浓度>2 g/L(11.1 mmol/L)的阈值时，就会出现尿糖。肾小管将肾小球中的葡萄糖重吸收入血，约90%经钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium glucose co-transporter 2,SGLT2)重吸收，10%左右通过SGLT1重吸收[1]。SGLT2抑制剂(SGLT2i)是一种新型降糖药，通过抑制肾脏SGLT2强效排糖，抑制肠道SGLT1减少肠道葡萄糖吸收[2]，从而降低血糖。

SGLT2i类药物改善心血管和肾脏结局可能是一种类效应。以心血管为主要研究结局的临床研究EMPA-REG、CANVAS、DECLARE-TIMI58、DAPA-HF证实了这类药物对心血管的保护作用以及潜在的肾脏保护作用；以肾脏为主要研究结局的临床研究CREDENCE、DAPA-CKD、EMPA-KIDNEY证实了该类药物的肾脏保护作用。但这些临床获益机制尚不明确，本文总结了可能的作用机制。

1 SGLT2i参与心脏保护的潜在机制

1.1 血流动力学 利钠和利尿引起的容积收缩，可能是SGLT2i改善心血管结局的主要因素。LYTVYN等[3]研究表明，SGLT2i通过促进尿Na+排泄和渗透性利尿，降低了患者的心脏前负荷。HEERSPINK等[4]研究表明，SGLT2i可导致血浆容量减少和红细胞数量增加。HALLOW等[5]研究表明，SGLT2i消除的组织液容积大于消除的循环血容量，从而缓解充血。SGLT2i可以降低血压，较低的血压会降低心室充盈压，从而降低心脏后负荷，改善心室动脉耦合和心脏做功效率[6]。

1.2 心脏钠-氢交换器 抑制心脏钠-氢交换(sodium-hydrogen exchanger，NHE)可能是SGLT2i改善心血管结局的机制之一。SGLT2i抑制心脏钠-氢交换器1(NHE1)，降低细胞质中Na+和Ca2+水平，增加线粒体中Ca2+水平。SGLT2i抑制NHE的获益(如最小化心肌损伤、肥大、纤维化和重塑)已经在多种实验模型中得到验证[7]。在从兔和大鼠心脏分离的心室肌细胞中，恩格列净抑制NHE，导致细胞内Ca2+浓度降低[8]。达格列净和卡格列净的动物实验亦得到类似结果[9]。

1.3 心肌能量 正常心肌细胞能量代谢方式约95%为线粒体氧化磷酸化，代谢底物包括葡萄糖、游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)、乳酸、酮体和氨基酸。正常心肌细胞可根据工作负荷、激素、组织灌注、底物可及性等情况，迅速转换底物来源[10]。2型糖尿病患者因外周胰岛素抵抗，导致葡萄糖氧化减少，FFA氧化增多[11]。SGLT2i通过改变能量底物，增加葡萄糖氧化和生酮作用，提高心脏做功效率[12-13]。

1.4 心室重构 左心室重构以肥大、炎症、细胞外基质增加和心肌细胞死亡为特征，SGLT2i可能通过抑制左心室重构发挥保护作用。CONNELLY等[14]研究表明，恩格列净可降低大鼠左心室重量，改善舒张功能。LEE等[15]研究显示，恩格列净可改善大鼠心房、心室重构，减轻心脏纤维化，并使心力衰竭基因表达正常化。SHI等[16]研究表明，达格列净可改善小鼠心脏收缩功能，减少心肌细胞凋亡。

1.5 神经激素 SGLT2i通过降低心脏和肾脏中酪氨酸羟化酶和去甲肾上腺素水平，从而起到利钠和利尿作用[17]。恩格列净可降低肝脏门静脉胰岛素/胰高血糖素比值[10]。胰高血糖素可以产生正性肌力和变时效应，SGLT2i可能通过降低胰高血糖素水平，从而降低交感神经的活性[10,18]。

1.6 其他机制 在细胞质或者动脉粥样斑块中，尿酸会促进氧化应激并导致心血管疾病。研究表明，SGLT2i可以降低2型糖尿病患者的尿酸水平[19]。MUSTROPH等[20]研究显示，恩格列净可降低小鼠心室肌细胞中钙/钙调蛋白依赖性激酶Ⅱ(Ca2+/calmodulin-dependent kinase Ⅱ,CaMKⅡ)活性，升高肌浆网中Ca2+浓度，改善心肌收缩力。自噬和溶酶体降解过程对于关键器官是至关重要的。SGLT2i可能通过增强存在功能障碍的细胞器的夜间分解代谢能力，增强了其自噬和溶酶体降解功能[21]。

2 SGLT2i参与肾脏保护的潜在机制

SGLT2i对肾脏的保护作用是由血液动力学和非血液动力学机制介导的。SGLT2i对心功能的改善可能有助于阻止“恶性心肾循环”对肾脏产生影响。

2.1 管球反馈 在生理状态下，肾脏通过管球反馈来维持肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)的稳定。在慢性高血糖状态下，SGLT2对Na+和葡萄糖的吸收增加，致密斑部位Na+浓度下降，导致入球小动脉扩张，GFR持续增加，形成高滤过状态。SGLT2i通过减少Na+和葡萄糖重吸收，使致密斑部位Na+浓度增加，入球小动脉收缩，从而降低肾小球高滤过和高渗透压。SKRTIC等[22]研究显示，恩格列净降低肾小球内压力，减轻超滤状态。WANNER等[23]研究表明，SGLT2i可延缓慢性肾脏疾病的进展。

2.2 超级燃料假说 超级燃料假说亦可解释SGLT2i对肾脏的保护作用。正常近端小管耗氧量约占肾脏的80%，代谢方式为线粒体氧化磷酸化，代谢底物包括乳酸、酮体、脂肪酸。高血糖使肾小管耗氧量增加，能量代谢方式改变，导致糖酵解和糖异生增加，β氧化减少。SGLT2i可以增加肾脏对酮体的利用，减少肾脏氧耗和低氧应激，从而改善肾功能[10, 12]。

2.3 炎症 SGLT2i介导的尿糖增加，促进尿酸分泌到肾小管中，抑制了尿酸的下游影响，包括炎症、氧化应激和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活[24]。高血糖会增加活性氧含量并激活炎症反应，导致糖尿病肾病[25]。研究表明，卡格列净可降低小鼠肾内血管紧张素原水平，减少单核细胞/巨噬细胞的浸润和氧化应激反应，减轻肾脏炎症和肾小管纤维化[26]。SGLT2i还可以降低小鼠炎性小体活性，减轻炎症反应[27]。HEERSPINK等[28]研究表明，卡格列净可降低肿瘤坏死因子受体1、白介素6、基质金属蛋白酶7和纤连蛋白1的水平。

2.4 糖-盐-水效应 SGLT2i可能是通过促进尿糖、尿钠排泄和血容量降低多种作用发挥肾脏保护作用。尿糖增加，糖化血红蛋白降低，从而减少糖毒性及炎症反应；尿糖增加同时能量排出增加，底物由葡萄糖转为脂肪，降低总体脂含量及心外膜脂肪，减轻了炎症反应和肾脏纤维化。此外，尿糖增加促进尿酸分泌到肾小管，使血尿酸降低，可改善动脉粥样硬化。尿钠排泄增加，使机体血压下降，从而改善动脉粥样硬化；尿钠增加激活管球反馈，导致入球小动脉收缩，改善肾小球高压及高滤过。整体血容量降低，不激活交感神经系统，可能是SGLT2i改善肾脏结局的机制之一[29]。

2.5 缺氧诱导因子 肾小管缺氧是糖尿病肾病不同阶段的的共同特征，低氧导致糖尿病肾纤维化。缺氧状态下，缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)-1α发挥重要作用。在肾病合并2型糖尿病患者和动物模型中，近端肾小管HIF-1α表达增加。研究表明，鲁格列净可抑制HIF-1α蛋白和HIF-1靶基因表达，降低肾脏耗氧量，改善人近端肾小管低氧状态，减少小鼠肾皮质HIF-1α蛋白和纤连蛋白的表达，并减轻肾小管损伤[30]。

2.6 NHE3 NHE3介导肠道和肾脏Na+重吸收，在维持细胞外体液稳态和血压调节中起关键作用。研究表明，SGLT2i和NHE之间显示共定位和正干扰，即抑制SGLT2会降低NHE3的活性，敲除NHE会降低SGLT2的表达并抑制SGLT2i的利钠作用[31]。有研究提出，可通过将SGLT2与近端肾小管中NHE3耦合和研究SGLT1对黄斑中一氧化氮合酶(nitric oxide synthase 1，NOS1)活性的影响来分析肾脏获益[32]。

2.7 其他机制 恩格列净通过激活单磷酸腺苷活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK)抑制肾小管线粒体功能和自噬，改善肾脏状态[33]。MULDER等[34]研究显示，达格列净减少了线粒体代谢的尿代谢物,改善了肾脏线粒体功能。SGLT2i可能通过调节内质网应激介导的近端小管的细胞凋亡[35]，增加血细胞比容，减轻近端肾小管上皮的代谢压力，发挥肾脏保护作用[36]。

3 小 结

尽管已有较多研究证明SGLT2i类药物对心脏和肾脏等有益，但是其机制尚不明确，可能是心-肾-代谢共同作用的结果。 SGLT2i可能通过改善血流动力学、抑制钠-氢交换器、改善心肌能量代谢方式、抑制心室重构、调节神经激素等方式，发挥心血管保护作用;通过调节管球反馈、肾脏能量代谢方式、抑制炎症反应、糖-盐-水效应、抑制缺氧诱导因子和钠-氢交换器等方式，发挥肾脏保护作用。