一例危重型新型冠状病毒肺炎患者发生失血性休克和深静脉血栓分析

翟晓波 (同济大学附属东方医院药学部，上海 200120)

新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease-2019,COVID-19)是高致病性、高传染性疾病，符合以下任意一项者可判断为危重型：出现呼吸衰竭且需要机械通气，出现休克，合并其他器官功能衰竭需重症监护室(ICU)监护治疗[1]。本文讨论了1例危重型COVID-19患者由于长期卧床、予气管插管呼吸机辅助通气、发生多重耐药菌以及真菌的严重感染、使用体外膜肺氧合(ECMO)并肝素抗凝治疗等，在药物治疗过程中先后发生了血红蛋白进行性下降、右侧颈部右胸管引流处渗血、左侧下肢股浅静脉血栓形成、舌根部大出血等用药相关问题。作者对其病情进行了深入的分析和讨论，以期为类似病例治疗提供经验，提高临床用药的安全性和有效性。

1 病例资料

患者，女，63岁，因COVID-19于2020-01-22至定点医院就诊，收治入院。患者否认高血压、糖尿病、心脏病等慢性疾病史。患者住院期间的重要临床信息及治疗时间轴见图1。

2 用药分析

2.1 血红蛋白下降与应激性溃疡可能的相关性 该患者出现的血红蛋白下降很可能与应激性溃疡相关。d 6患者血红蛋白100 g/L，d 18血红蛋白85 g/L，d 21停用奥美拉唑钠，d 35血红蛋白降至67 g/L。患者发生严重贫血，除了严重感染导致的消耗外，不能排除应激性溃疡出血的可能性。虽然没有监测到大便隐血阳性，但不明原因的血红蛋白下降可作为应激性溃疡的诊断依据[2]。患者存在3个应激源和2个危险因素，3个应激源分别是急性呼吸衰竭、脓毒血症(降钙素原6.51 mg/L)、严重心理应激(烦躁、焦虑)，2个危险因素分别是气管插管呼吸机辅助通气、予肝素钠20 U/(kg·h)，持续微泵。具备应激源并且同时具备≥2个高危因素的高风险人群应给予奥美拉唑40 mg，q12 h；泮托拉唑80 mg，qd或40 mg，q12 h；兰索拉唑30 mg，q12 h；埃索美拉唑40 mg，q12 h[2-3]。实际上，该患者在治疗过程中却在d 49停用了奥美拉唑钠。

2.2 引流处渗血可能与ECMO期间肝素过量有相关性 ECMO辅助期间，患者始终处于持续高凝状态，血栓栓塞发生率高达20%。肝素是ECMO辅助期间最常用的抗凝剂，予小剂量肝素[10～50 U/(kg·h)]，应持续泵入[4]，但也增加出血风险。有研究报道，在ECMO辅助期间予以小剂量[10～50 U/(kg·d)]肝素，出血发生率为12%～52%，在血栓栓塞风险与出血并发症之间找到合适的平衡点[5]。在肝素治疗期间，建议控制APTT为正常值上限的1.5～2.5倍，血小板计数控制在50×109/L以上[6]。ECMO辅助期间出血的部位主要是手术切口和插管部位，主要原因包括插管或手术部位止血不彻底，肝素抗凝，长时间心肺转流等导致凝血因子缺乏，血小板减少等[7]。该患者于d 23晚上22:00开始予ECMO，d 70结束，d 38监测APTT 154.6 s(正常值20～40 s)，提示肝素过量，右侧胸管引流出1200 ml淡血性液体；d 42右颈部及右胸管引流处渗血量大，血红蛋白降至73 g/L；d 44和d 45分别引出100 ml血性胸液，d 46监测APTT 169.2 s，提示肝素过量，d 47引流出血性胸液200 ml。因此，在ECMO期间应调整好肝素的用量，使APTT维持在60～100 s，从而可以在降低栓塞风险的同时不增加出血风险。

2.3 左侧下肢股浅静脉血栓可能与脱水有相关性 ECMO系统血栓也是ECMO支持患者不可忽视的并发症。ECMO虽然使用了组织相容性较好的材料，但是长时间ECMO支持仍难以避免大量血液成分的破坏，再加上抗凝不充分等因素均可导致血栓形成，造成ECMO系统栓塞。血栓脱落则会导致重要器官栓塞，主要表现为脑血管栓塞、肢体血管栓塞等[7]。

该患者具有深静脉血栓形成极高危风险。经Pauda评估：卧床>72 h,3分;心衰、呼吸衰竭1分；急性感染，1分；予糖皮质激素，1分，总分(6分)≥4分，属于血栓形成高危人群[8]。该患者还存在脱水、低血容量。d 23患者体温39.3 ℃，血钠156 mmol/L，水丢失量=(实际血钠-140)÷140×实际体重×0.5(女性0.4)=(156-140)÷140×60×0.4=2.7 L。d 53-54予托拉塞米10 mg，qd，d 54测得血钠151 mmol/L，同理可估算出水丢失量为1.9 L。脱水、低血容量可致血中凝血因子浓度升高，周围血管供血不足，可降低抗凝药物和抗纤溶药物的作用，发生脱水的原因主要是利尿后血容量下降，致使血中凝血因子浓度升高；并且利尿使肝血液供应改善，肝脏合成凝血因子增多。导致水分丢失，血容量不足的其他原因是：(1)患者因肺部感染和心衰而呼吸急促，每天呼出水分可能>1000 ml[9]。(2)高热可使皮肤蒸发水分>1000 ml，若患者出汗则蒸发的水分更多。因此，患者每天经非肾脏途径排出的水分>2000 ml。 并且， 因严重疾病饮食摄入很少，胃纳差，水分可能进入第三间隙积聚，如胸水、腹水。d 40-53患者予维生素C 10 g+5%GS 100 ml，qd，每日予大剂量维生素C，可引起深静脉血栓形成，血管内凝血，干扰抗凝药的抗凝效果[10]。

2.4 ECMO期间发生咽喉、鼻大出血休克的原因 患者在d 60发生口腔渗血，d 61-62咽喉、鼻又有出血，d 68停用肝素。d 69早晨6:30口腔冒血，血压降至70/40 mm Hg，晚上23:00耳鼻喉科医师发现患者舌根部有血渗出，判断动脉出血可能性大。(1)舌根部位于呼吸入口处，解剖部位隐蔽，一旦发生急性出血，患者自救乏力，可能因救治困难或不及时，导致窒息或休克致命。对于舌根部出血，普通的止血措施(如压迫填塞)难以操作，甚至可能加重窒息。舌根部出血常伴有周边软组织的严重肿胀，加上吞咽反射和恶心反应，患者难以配合治疗。针对病因，分别行清创缝合、局部注射硬化剂或结扎颈外动脉[11]。(2)患者属于出血高风险合并栓塞高风险，发生咽喉、鼻出血，应及时查找原因并止血，否则引发大出血的风险极高。医师考虑到出血风险将肝素减量，又会增加栓塞的风险。

3 小 结

在COVID-19的药物治疗过程中，很容易发生与用药相关的问题，应引起高度重视。用药相关问题包括用药不符合适应证、给药剂量或疗程不适宜、违反禁忌证、有害的药物相互作用、药品不良反应等。危重型COVID-19患者往往是高龄人群，合并有多种基础疾病，存在多脏器功能衰竭，需要接受损伤性操作，容易发生严重感染，病情动态变化快，用药种类繁多，用药相关问题的发生率较高。用药相关问题可能延长住院时间，提高住院费用，增加死亡风险。发现用药相关问题并说服医师调整用药方案，是临床药师的职责所在。从上述病例中临床药师发现了4个与大出血休克和深静脉血栓可能有关的用药相关问题。(1)具备应激源并且具备≥2个高危因素的高风险人群，应给予足量质子泵抑制剂。对应激源及危险因素应予动态评估，在其未消除之前，不能停用质子泵抑制剂。(2)肝素是ECMO辅助期间最常用的抗凝剂，建议APTT为正常上限的1.5～2.5倍，应密切监测APTT，以便及时调整肝素泵入量，将出血和栓塞风险降到最低。(3)栓塞风险高的患者尤其应防止脱水、低血容量，慎用利尿剂，可根据血钠水平等估算脱水量，脱水时及时补足。(4)栓塞风险高的患者不宜予大剂量维生素C。另外，还有一个诊疗方面的问题：ECMO辅助期间予肝素抗凝使出血风险极高，患者在d 60出现口腔内渗血，应引起高度重视。当时若能请专科医师会诊，及时发现舌根部出血并予对症、对因治疗，就有可能避免d 69的失血性休克。

综上所述，该患者治疗过程中的用药相关问题是客观存在的，如能及时发现并改进，就有可能降低死亡风险。